הריקוד המדעי של נטלי

את חוקרת סרטן שיושבת בפקולטה לרפואת שיניים. הסבירי את הקשר. קרבצ'נקו-בלשה: "מנעד רפואת השיניים הוא רחב משמעותית ממה שחושבים. הרבה פתולוגיות בחלל הפה, הרבה פתולוגיות באזור ראש צוואר, שלא מעט מהן מתפתחות הלאה למחלות מערכתיות. יש לנו הרבה חוקרים שחוקרים את המקרוביום. כלומר, את התפלגות אוכלוסיות החיידקים שיש בפה, ויש אין סוף אוכלוסיות חיידקים שיכולים להשפיע על מחלות כאלה ואחרות. חלקם משמשים מקור תמיכה חשוב בגידולים סרטניים, לא רק בחלל הפה אלא בכל הגוף. חלקם גורמים לפתולוגיות שונות ומשונות שדורשות מחקר מעמיק. יש לנו המון חוקרים שעובדים על מערכת אימונית, שגם לה יש תפקיד חשוב מאוד בחלל הפה וגם תפקיד מערכתי בכל הגוף. אנו סובלים הרבה פעמים ממתחים דווקא בחלל הפה או באזור ראש צוואר. הדברים הקשורים יותר לתחום המחקר שלי הם סרטן ראש צוואר, וגם סרטן בחלל הפה, שהוא אחת המחלות האיומות הקיימות שנפוצות מאוד במדינות עולם שלישי, בשל שיעור המעשנים הגבוה בהן". באיזה תחום מחקר בסרטן את מתמקדת? קרבצ'נקו-בלשה: "אנחנו עובדים על סרטן השד, המלנומה וגם על סרטן המוח. בסרטן המוח, אנחנו עובדים על גליובלסטומה, הנפוץ יותר בקרב אוכלוסייה מבוגרת ונחשב לאחד הסוגים האלימים ביותר של סרטן המוח, שאין כרגע טיפול יעיל כנגדו, מלבד כימותרפיה והקרנות. זאת לעומת סוגי סרטן אחרים שמטפלים בהם בטיפול אימונותרפי, למשל, או סרטן הרחם שיש לו חיסון מניעתי. לפני כארבע שנים, עם הגעתי לאוניברסיטה העברית, ניסינו להבין מה גורם להתפשטות המהירה של תאי סרטן המוח בתוך המוח, כשזו בעצם הסיבה העיקרית שגורמת לתמותה. התאים הללו פוגעים ברקמת המוח, אבל כמעט שלא מתפשטים לאיברים אחרים בגוף. כלומר, הסיבה ל'אלימות' ולמוות היא למעשה ההתפשטות המהירה של התאים בתוך המוח עצמו". מה הממצא החדש שגיליתם בחקר הגליובלסטומה? קרבצ'נקו-בלשה: "גליובלסטומות מורכבות מכמה תתי-אוכלוסיות של תאים סרטניים. קיימת תת-אוכלוסייה קטנה ואלימה שמסוגלת לגרום לתת אוכלוסייה גדולה וחלשה יותר, להתחלק מהר יותר. שאלנו, האם התקשורת הזאת, שהיא פרמטר דומיננטי חשוב ומשפיע בהמון תחומים, בעלי אינטליגנציה וגם ללא אינטליגנציה, עלולה גם פה להיות גורם משמעותי בהשפעתה ולהיות הסיבה להתפשטות המהירה של התאים הסרטניים. "במהלך המחקר גילינו שהתאים המשתייכים לתת-האוכלוסייה האלימה לא רק מתחלקים מהר יותר, אלא גם נעים מהר יותר במרחב ומתפשטים במהירות לכוונים שונים. גילינו שאם אנחנו שמים את אוכלוסיית התאים החלשה יותר באותה צלחת עם אוכלוסיית התאים האלימה יותר, התאים האלימים הופכים ל'מפקדים' ובאמצעות אותות שהם שולחים הם 'מחנכים' את התאים החלשים להתנהג כמותם. התאים האלימים יודעים להפריש מולקולות שנקלטות על-ידי אוכלוסיית התאים החלשה, והמולקולות האלה גורמות לחלבונים האחראים על התנועה בתאים החלשים להגביר קצב. החידוש בממצא הזה הוא גם בהשפעה של התאים החזקים על התאים החלשים יותר וגם שהתקשורת בין אוכלוסיות התאים גורמת להתפשטות מהירה של תאי סרטן המוח". כיצד עצרתם את ההתפשטות המהירה של אוכלוסיית התאים החלשה? קרבצ'נקו-בלשה: "ראינו שאם אנחנו מכניסים מולקולה כימית קטנה שיודעת להיכנס לתוך 'הכיס' הנמצא בתוך החלבונים האחראים על התנועה, אזי לא רק שהתאים מפסיקים להתפשט, אלא הם מתקבצים חזרה ליצירת מקבצים גדולים יותר של תאים. המחשבה העתידית היא שכתוצאה מכך המנתחים יוכלו לגלות את המקבצים האלו בניתוח ולהסיר אותם. הוכחנו את הממצא על תאי גליובלסטומה שנלקחו מחולים, בשיתוף פעולה עם אוניברסיטת סורבון בצרפת. הממצא המחקרי הזה פורסם בכתב העת Oncogenesis-Nature.com בפברואר 2020. אני מאמינה שברגע שנוכיח את הממצא במודלים מתקדמים יותר, המשמעות שלו תהיה רחבת היקף". התוצאות המקדימות בממצא על עצירת התפשטות התאים הן טובות, כך שהתחזית למחקר הזה, מסבירה קרבצ'נקו-בלשה, היא בהחלט מבטיחה. יחד עם הד"ר עמיחי מירוביץ, ראש היחידה לרדיו-אונקולוגיה בבית החולים הדסה עין כרם, לקח צוות המחקר את הממצא צעד אחד קדימה, שכן הוא עשוי לשפר גם את הטיפול בהקרנות. קרבצ'נקו-בלשה מסבירה: "בקרב חולי גליובלסטומה, לעיתים התאים מתחילים להתפשט, דווקא בגלל ההקרנות, כך שאם נוכל לשלב את הפגיעה בתקשורת באמצעות המולקולה וליצור את מקבצי התאים שניתן יהיה להסיר בניתוח, יחד עם טיפולי ההקרנות, נוכל ליעל באופן משמעותי את הטיפול".

מהות המחקר שלך היא לייצר תחזיות עבור התנהגויות ביולוגיות. ספרי על הדרך לשם במסעך האקדמי? קרבצ'נקו-בלשה: "בתואר השני הגעתי למעבדה שעוסקת בחקר הסרטן. שמעתי הרצאה של הפרופסור אלכס לויצקי, שנחשב לאבי המולקולות הקטנות שמשתמשים בהן היום לעיכוב פעילות החלבונים האלימים שתורמים להתפתחות הסרטן. לויצקי הוא במקור כימאי שיוצר שילוב בין ביולוגיה וכימיה, והוא זה שהכיר לי את תחום הביוכימיה הניסויית. עבודת המאסטר שלי עסקה במחקר סרטן צוואר הרחם, בניסיון להבין את השלבים השונים בהתפתחות הסרטן. "עשיתי מסלול ישיר לדוקטורט, כשהרצון שלי לשלב תחומים נוספים, כגון מתמטיקה, לתחום הביולוגיה או הסרטן, הוביל אותי לחיפוש אחר מסגרת או גישה תאורטיות שתאפשר לייצר תחזיות עבור התנהגויות ביולוגיות. שיטות תאורטיות כאלה קיימות בתחומי הפיסיקה והכימיה אך פחות בביולוגיה, וזה האתגר שהעסיק אותי בסוף הדוקטורט. המטרה הייתה ונותרה, למצוא דרך כמותית שתאפשר לחזות את התגובה של תאי סרטן להפרעות או תנאים שונים, ובעזרת הידע להשפיע על התגובות הללו. "עם סיום הדוקטורט ב-2010, התרחש מפגש ביני ובין רפאל לוין, פרופסור לכימיה תאורטית באוניברסיטה העברית. אחת התאוריות שהוא פיתח, 'תאוריית ההפתעות', מאפשרת לחזות את כיוון התהליכים במערכות שונות בכימיה, בהנדסה ובפיסיקה, אך לא הייתה קיימת תאוריה דומה בביולוגיה. התחלנו לעבוד יחד כדי לראות איך אנו מממשים את החיבור הזה ובמהלך שנה עבדנו קשה כדי ליישם את הניסיון מעולם הכימיה והפיסיקה בעולם הביולוגיה. העבודה המחקרית כללה גם חוקרים מחו"ל, כגון פרנסואז רמקל מאוניברסיטת ליז' בבלגיה".

כיצד בא לידי ביטוי הרצון שלך ללכת עם האמת המחקרית שלך בפוסט דוקטורט ובכלל? קרבצ'נקו-בלשה: "בפוסט דוקטורט, במעבדתו של הפרופסור ג'יימס הית' לכימיה פיזיקלית וביופיזיקה, הנמצאת במכון הטכנולוגי בקליפורניה (Caltech), המשכתי לעבוד על פיתוח הגישות התאורטיות לחיזוי כיווני התהליכים הביולוגיים. חיפשתי מעבדה שתאפשר לי לחקור את מה שאני רוצה. הלכתי עם האמת שלי ואכן קיבלתי יד חופשית במחקר. עבדתי לאורך הדרך עם מנטורים שאפשרו לי לצמוח ולהתפתח מהמקום שלי. תמיד יש את ההתלבטות, האם לבצע מחקר ב'נושא בטוח', שיוביל לפרסומים רבים בכתבי עת יוקרתיים, או לחקור את הנושא שאת מאמינה בו, גם אם הוא 'מסוכן' ולא בהכרח יקבל הכרה מידית. "הסתכנתי כי אני אוהבת לקפוץ למים קפואים. בפוסט דוקטורט התחלתי לחקור את הגליובלסטומה. ניסיתי לזהות את הפרמטרים שיאפשרו לי לחזות את כיוון התנועה, את התנאים בהם התאים יעדיפו להתקרב או להתרחק. הוכחנו שאנו אכן יכולים לעשות זאת. כלומר, למדוד חלבונים פעילים בתוך התאים, ו'לתרגם' את המדידות האלה על-ידי חישובים תאורטיים לתחזיות על התנהגות התאים. הממצאים פורסמו במספר עיתונים, כולל מספר פרסומים ב-Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)".

כיצד צלחת את 'דילמת הפוסט דוקטורט'? קרבצ'נקו-בלשה: "הפוסט דוקטורט נמשך כמעט ארבע שנים יחד עם בן זוגי, שגיא, שכיום הוא מנכל הקבוצה פיננסית-חברתית 'עוגן' ועם שני ילדי. זה היה אתגר לא פשוט. שגיא שהוא כלכלן במקצועו, רצה לעשות משהו משמעותי. אז היה לנו ברור שרק אם הוא ימצא משרה מתאימה ניסע כולנו. לפני הנסיעה, בדקתי אפשרויות נוספות ועשיתי בחינות למכון מנדל, בית הספר למנהיגות בירושלים, כי משם אפשר לקחת זאת לכיוון חינוכי מדעי. התקבלתי לקבוצה במכון מנדל, בדיוק כששגיא מצא משרה מתאימה בקליפורניה והחלטנו לנסוע". בסוף 2015 הצטרפה קרבצ'נקו-בלשה לאוניברסיטה העברית במעמד של חוקרת ומרצה בכירה, והקימה מעבדה לביו פיסיקה וחקר הסרטן. אחד המיזמים המרכזיים במעבדה מתמקד בחקר השוני המולקולרי בין חולי הסרטן או בין התאים השונים בתוך הגידול, וב'תרגום' השוני הזה לפרמטרים כמותיים שיאפשרו תכנון רציונלי של שילובים תרופתיים מותאמים אישית. צוות המחקר במעבדה בחר לחקור מספר סוגי סרטן, בהתאם לתפיסה שהגדרת סרטן על-פי המיקום האנטומי, אינה תמיד נכונה. לפעמים יש דמיון רב בין סרטן בחלל הפה וסרטן ריאות - מבהירה קרבצ'נקו-בלשה. כיצד אתם עושים בפועל את כימות הפרמטרים בגידול? קרבצ'נקו-בלשה: "בכל גידול, אנו מכמתים את היחסים בין החלבונים הפעילים בגידול, שיכולים להיות מאורגנים במספר תתי-רשתות. תתי-הרשתות האלה יכולות להשתנות מאדם לאדם ולאפשר הידוד (אינטראקציה) ייחודי בין החלבונים השונים, ודרכן זורם מידע חיוני המאותת לתאים הסרטניים האם למות או לחיות. אם נזהה את כל תתי-הרשתות בכל גידול וגידול ונדע לפגוע בכולן, נוכל 'לכבות' את זרימת המידע באופן מוחלט, כך שתאי הסרטן לא יצליחו לפתח עמידות לטיפול ולשרוד. לעומת זאת, אם תעלם מעינינו החוקרות אחת מתתי-הרשתות החיוניות בגידול, המידע ימשיך לזרום דרך הערוץ הזה ולאפשר לתאים לשרוד ואפילו לשנות את זהותם". מה המשמעות מבחינת ייעול הטיפול בסוגי הסרטן שאתם חוקרים? קרבצ'נקו-בלשה: "באופן זה אנחנו יכולים להתמקד בתרופות הקיימות, ועם זאת להמליץ על טיפול חדשני שמהותו קביעת ממזגים (קוקטיילים) מותאמים אישית שפוגעים בתתי-הרשתות האלה על-מנת להגדיל את הצלחת הטיפול ולהקטין את תופעות הלוואי, כמו גם לייעל משמעותית את הטיפול. את הגישה הצלחנו ליישם במעבדה בכמה סוגי סרטן, ביניהם מלנומה, סרטן הריאות, סרטן השד וסרטן בחלל הפה. במקביל, האלגוריתמים שלנו יכולים גם לזהות תתי-רשת שכנגדה לא קיימת תרופה עדיין ובאופן זה לשמש כלי מחקרי, שיאפשר לעולם המדעי ולחברות התרופות למצוא דרכים חדשות לפיתוח תרופות חדשות, או דרך להבנה טובה יותר של המנגנונים התוך-תאיים".

המחקר הייחודי עורר ענין רב, וחברת MEDPNC מקבוצת גולדמן הירש, חתמה על הסכם מסחור עם האוניברסיטה העברית לקידום המחקר ולמסחורו. יושב-ראש החברה, הד"ר גיל פוגוזליץ, בעל ניסיון רב ורזומה עשיר בהובלת חברות טכנולוגיה, משמש בין השאר כיו"ר קבוצת גולדמן. קרבצ'נקו-בלשה מונתה למדענית הראשית, כשמקביל הצטרפו לחברה, מספר משקיעים שונים מהתעשיה, וביניהם שמיר קימנסקי שהיה בעברו יו"ר קופת חולים לאומית. בוועדה המדעית המייעצת אפשר למצוא את הפרופסור תמר פרץ, ראש המחלקה לאונקולוגיה בהדסה עין כרם ואת הפרופסור רפאל לוין מהאוניברסיטה העברית. באוניברסיטה העברית, מעידה קרבצ'נקו-בלשה, גאים ומאושרים על החיבור הזה שמביא את המחקר הזה לשלב יישומי. Nature Research בחנו לאחרונה חברות עם גישות חדשניות ובחרו בהם לרשימת 40 החברות החדשניות שלהם. החיבור שיצרת כבר בתחילת דרכך כחוקרת הפך לשיתוף פעולה אינטר דיסציפלינרי שהוא מרכיב מהותי בהצלחת המחקר. קרבצ'נקו-בלשה: "מה שהחל ברצון לחבר בין אלגברה לביוכימיה, התפתח דרך התאוריה וכעת מתפתח לאט-לאט לאלגוריתמים שמאפשרים לתת למטופלים פתרונות קליניים מותאמים אישית. הכל מתחיל בחיבור הזה, ופה נכנסת לתמונה גם החשיבות של שיתוף הפעולה האינטר דיסציפלינרי. לקחת מתמטיקה, פיסיקה, כימיה וביולוגיה וליצור חיבור הדוק של שנים רבות, שבא לידי ביטוי בסדר-היום של חברת MEDPNC, חיבור שעדיין נמצא בתהליך, כי אנו עדיין בתחילת הדרך. יש לנו עוד הרבה מה להוכיח, לגלות פרמטרים רבים, לשפר מנגנונים ולמצוא אסטרטגיות חדשות".

בראייה לאחור, הבחירה לחיות, לחלום ולהגשים בישראל, הייתה הבחירה הנכונה עבורך? קרבצ'נקו-בלשה: "ברמה האישית לא יכולתי לדמיין את עצמי בשום מקום חוץ מישראל. בתקופת הפוסט דוקטורט בארה"ב, היו לנו אפשרויות להישאר, אבל מבחינתי אין כמו להיות בארץ, אין כמו המנטליות הישראלית. אני אוהבת את האותנטיות ואת האמת שיש בישראלים. אני לא אוהבת חיוך מזויף, מעדיפה שיגידו לי את האמת בפרצוף. אולי אפגע ואתעצבן, אבל לבסוף אני אבין שזה אמיתי. הכי חשוב לי ללכת ברחוב ולהרגיש חיבור לכל האנשים שאני חיה איתם, ללא שום הבדל דת, גזע או לאום. "יש לי המון עמיתים באירופה ובארה"ב שאני עובדת איתם על מיזמים משותפים, ואנו מנסים כל הזמן ליצור קשרים. החלום שלי להיות כבר במעין התחלה של ניסויים קליניים, אחרי שפענחנו כיצד לעשות אותם כי מדובר בתהליכים מסובכים. הפרופסורה תגיע, אבל מבחינתי זה הרבה מעבר לכך, מתוך ראייה של האופן שבו אנחנו לוקחים את זה הלאה, איך יוצרים מקום טוב לצמיחה אישית גם של אנשים אחרים". המעבדה של קרבצ'נקו-בלשה, בדומה לסדר-היום שלה, היא מעבדה גדולה ורב-תרבותית עם סטודנטים מכל מיני ארצות, כגון הודו, מולדובה, גם דוקטורנטיות מעזה ומניגריה. ערב רב של מגוון תרבותי, המאפשר הסתכלות שונה, מגוונת מאוד ומעשירה. מלבד האווירה, אומרת קרבצ'נקו-בלשה, זה נפלא וכמובן גם תורם מאוד לעבודה המחקרית. השלב המרגש הבא מבחינתה, הוא היכולת להצליח לזהות את הפרמטרים ולעצור את ההתנגדות של תאי סרטן לתרופות, וכמובן להתחיל בניסויים הקליניים.