מנכ"ל הליכוד ומשרד רה"מ
בתום לימודיו החל ליברמן בפעילות ציבורית ופוליטית (במסגרת הליכוד) ומונה למזכיר הסניף הירושלמי של הסתדרות העובדים הלאומית. בשנת 1987 נוצרה היכרות ראשונית בינו ובין
בנימין נתניהו. ב-1988 התמודד ליברמן בבחירות הפנימיות בליכוד לרשימה לכנסת, אך כשל מלהשיג מקום ריאלי. זמן קצר לאחר מכן, עם שובו של נתניהו לארץ כדי להשתלב בפוליטיקה, התגייס ליברמן לפעול למענו ומונה לראש מטה בלשכתו.
בתפקידו כראש מטה הוביל את הקמפיין שניהל נתניהו בבחירות הפנימיות לרשימת הליכוד לכנסת (1992) ובבחירות המקדימות לראשות הליכוד (1993), בהן ניצח נתניהו והיה למועמד המפלגה לראשות הממשלה. כיושב ראש הליכוד מינה נתניהו את ליברמן לתפקיד מנכ"ל המפלגה. בתפקידו זה הוביל ליברמן שורה של מהלכים, בהצלחה יחסית, לשיקום מצבו הכספי של הליכוד, לשיפור ושכלול המערכת הארגונית ולביסוס מעמדו של נתניהו כמנהיג המפלגה.
ביולי 1996, עם נצחונו של נתניהו בבחירות לראשות הממשלה, מונה לתפקיד מנכ"ל משרד ראש הממשלה. בתפקיד זה זכה למוניטין ציבורי כאיש ביצוע יעיל ותקיף. בנובמבר 1997 התפטר מתפקיד מנכ"ל משרד ראש הממשלה. על פי הערכה מקובלת, אחת הסיבות להתפטרותו הייתה חקירת משטרה שנפתחה נגדו בחשד לביצוע עבירת שוחד, חקירה שהסתיימה לבסוף בסגירת התיק.
לאחר פרישתו ממשרד ראש הממשלה החל בפעילות בעולם העסקים והקים מספר חברות אשר עסקו בייעוץ, בסחר בחומרי גלם ובהשקעות פיננסיות במדינות חבר העמים.
הקמת "ישראל ביתנו"
בשנת 1999 הודיע ליברמן על ייסוד מפלגה חדשה בשם "
ישראל ביתנו" בראשותו. מצעה של המפלגה אשר כיוונה בעיקר לציבור העולים ממדינות חבר העמים, הורכב מעמדות מדיניות ימניות ועמדות ליברליות בסוגיות דת ומדינה. בבחירות לכנסת ה-15 (1999) זכתה המפלגה ב-4 מנדטים וליברמן החל לכהן כחבר כנסת.
בשנת 2001 הצטרפה "ישראל ביתנו" לקואליציה בראשות
אריאל שרון, וליברמן מונה לתפקיד שר התשתיות הלאומיות בממשלתו. בחודשים לאחר מכן הביע לא פעם התנגדות למדיניות הממשלה בניהול ההתמודדות עם אירועי אינתיפאדת אל-אקצא, ותמך ביישום מדיניות אגרסיבית יותר. עמדה זו הובילה את ליברמן לבסוף להודיע במרס 2002 על התפטרותו מהממשלה.
בבחירות לכנסת ה-16 (2003) הוביל ליברמן את רשימת "האיחוד הלאומי" (איחוד של מפלגתו ומפלגות הימין מולדת ותקומה) וזו זכתה ב-7 מנדטים. עם הצטרפות הסיעה לקואליציה מונה ליברמן לשר התחבורה בממשלתו של אריאל שרון. בתפקיד זה קידם את הפרטת חברת התעופה אל על. בתום כהונה בת כשנה פיטר ראש הממשלה שרון את ליברמן מתפקידו על רקע התנגדותו של האחרון לתוכנית ההינתקות מרצועת עזה.
בבחירות לכנסת ה-17 (2006) התמודדה "ישראל ביתנו" כרשימה עצמאית וזכתה בהישג מרשים של 11 מנדטים. במהלך מערכת הבחירות הציג ליברמן את תוכניתו ליישוב הסכסוך הישראלי-פלשתיני שכללה גם חילופי שטחים ואוכלוסיות בין מדינת ישראל למדינה הפלשתינית העתידית. תוכנית זו ובעיקר הסעיף הקורא להעברת ישובים ערבים במדינת ישראל לריבונות פלשתינית עוררה דיון ציבורי עז וסייעה להצלחת המפלגה בקרב ציבור הבוחרים הימני. עמדה נוספת שהציגה המפלגה והפכה מוקד לדיון ציבורי בוטאה בסלוגן "בלי נאמנות אין אזרחות". מאחורי הסלוגן עמדה תביעה לחקיקה אשר תחייב כל אזרח בהצהרת נאמנות למדינה ובגיוס לשירות צבאי או שירות לאומי וכן בשלילת אזרחות ממי שלא יעמוד בתנאים אלה. עמדות אלו והתבטאויות ברוח דומה הפכו את ליברמן לא פעם למושא ביקורת פוליטית בטענה כי הוא דוגל ומקדם עמדות גזעניות ומנגד חיזקו את התמיכה הציבורית בו בחוגי הימין.
בשלהי 2006 הצטרפה "ישראל ביתנו" לממשלה בראשות אהוד אולמרט וליברמן מונה לתפקיד השר לעניינים אסטרטגיים וכן אחז בתואר סגן רה"מ. כשנתיים אחר מכן פרשה המפלגה מן הקואליציה בשל התנגדות למו"מ המדיני שניהל אולמרט עם הרשות הפלשתינית.
שר החוץ
בבחירות לכנסת ה-18 (2009) רשמה מפלגת "ישראל ביתנו" את הישגה הפוליטי הגדול ביותר עד כה- 15 מנדטים, הישג שמיקם אותה כמפלגה השלישית בגודלה בכנסת ה-18.
לאחר הבחירות הצטרפה המפלגה לקואליציה בראשות בנימין נתניהו. ליברמן מונה לתפקיד שר החוץ וכן שימש כחבר בקבינט הבטחוני-מדיני וסגן רה"מ.
ב-2012 התפטר ליברמן מתפקידיו בממשלה בשל החלטת היועץ המשפטי להעמידו לדין על עבירות מרמה והפרת אמונים. בבחירות לכנסת ה-19 התמודדו מפלגת הליכוד ו"ישראל ביתנו" ברשימה משותפת. מספר המנדטים לו זכתה הרשימה היה נמוך מן המצופה - 31, אולם עדיין אפשר ליו"ר הליכוד נתניהו להרכיב ממשלה בראשותו. מספר חודשים לאחר הבחירות, לאחר שהמשפט שהתנהל נגדו הסתיים בזיכוי, שב ליברמן לתפקידו כשר חוץ.
כחבר הקבינט המדיני-בטחוני היה ליברמן שותף לניהול מבצע "צוק איתן". על פי הפרסומים באותה עת, ניסה לקדם במהלך המבצע ביצוע פעולות צבאיות אגרסיביות למיטוט שלטון החמאס, אך לא הצליח לשכנע את הקבינט לקבל את עמדותיו.
שר הביטחון
בבחירות לכנסת ה-20 (2015) נפרדה "ישראל ביתנו" מן הליכוד והתמודדה כרשימה עצמאית. במהלך מערכת הבחירות נחשף קיומה של חקירה משטרתית נרחבת בתיק שזכה לכינוי – פרשת "ישראל ביתנו". במוקד החקירה עמד חשד כי מספר אישים במערכת הפוליטית, בחלקם אנשי "ישראל ביתנו", ניצלו את יכולתם להעביר תקציבים ממשלתיים לגופים ציבוריים על מנת לגרוף כספים לכיסם ולכיסי מקורבים להם. הפרסומים על-אודות הפרשה פגעו קשות בתמיכת הבוחרים במפלגה וזו זכתה ב-6 מנדטים בלבד.
במשך שנה סירב ליברמן להצעות הליכוד להצטרף לקואליציה והרבה למתוח ביקורת על תפקוד הממשלה כלל ותפקודו של רה"מ נתניהו בפרט. במאי 2016, לאחר שהובטח לו תפקיד שר הביטחון, הצטרפה "ישראל ביתנו" לקואליציה. המהלך הביא להתפטרותו של שר הביטחון המכהן משה יעלון.
חקירות פליליות
למן כהונתו כמנכ"ל משרד ראש הממשלה היה ליברמן מושא לחקירות משטרתיות בחשד לביצוע עבירות שונות, ברובן בתחום טוהר המידות, אשר חלקן אף הביאו להעמדתו לדין, למעט אחת מהן הסתיימו כולן בסגירת החקירה או בזיכוי.
בשנת 2001 חתם ליברמן על עסקת טיעון בה הודה בתקיפת קטין (כחלק מתקרית אלימה שהתרחשה ב-1999). במסגרת עסקת הטיעון הוטל עליו קנס כספי בסכום קטן יחסית וכן לשלם סכום פיצויים למשפחת הקטין. באותה שנה החליט היועץ המשפטי דאז יהודה וינשטיין לסגור תיק חקירה שנפתח נגד ליברמן באשמת העלבת עובד ציבור ואיומים. להחלטתו הגיע היועמ"ש בעקבות התנצלות פומבית של ליברמן על דבריו נגד ניצב משה מזרחי ומשטרת ישראל.
בשנת 2001 נפתחה חקירה נוספת נגד ליברמן בחשד לביצוע עבירות על חוק מימון המפלגות. חקירת הפרשה והדיון בעניינה בפרקליטות נמשך שנים ולבסוף הסתיים בסגירת התיק.
בשנת 2003 החלה חקירה נוספת נגד ליברמן, הפעם סביב פעילותן של החברות שהקים כאיש עסקים פרטי. על פי החשד שהועלה עם חזרתו לעולם הפוליטי שימשו החברות להעברת כספי שוחד לליברמן. במהלך החקירה נחקרה גם בתו מיכל ליברמן, כמי שהיתה מעורבת בפעילות החברות. סביב חקירה זו נקלע לתסבוכת נוספת כאשר עלה חשד כי בתפקידו כשר חוץ קיבל מידע חסוי לגבי חקירותיו משגריר ישראל בבלארוס.
גם צמד חקירות המצוינות לעיל התארכו שנים עד שלבסוף בדצמבר 2012 הודיע היועמ"ש וינשטיין על סגירת התיק נגד ליברמן בחשד לקבלת שוחד והלבנת הון ומנגד על העמדתו לדין סביב קבלת המידע מן השגריר בבלארוס. משפטו של ליברמן באשמת ביצוע עבירות מרמה והפרת אמונים נמשך כשנה והסתיים בזיכויו המוחלט.
סביב שלל החקירות המשטרתיות נגדו התבטא ליברמן לא פעם נגד משטרת ישראל ובכירי הפרקליטות והעלה טענה כי הם מנהלים נגדו מסע רדיפה בשל עמדותיו הפוליטיות והיותו עולה ממדינות חבר העמים.
