לאחר כשבועיים של אישפוז בבית החולים, נפח הרב יצחק כדורי במוצ"ש את נשמתו. בשעות האחרונות לחייו ישבו ליד מיטתו של הרב, הרב מרדכי אליהו ומקובלים נוספים. הרב כדורי השאיר אחריו אישה, בן ובת ועשרה נכדים ונינים. הלוויתו תתקיים בצהריים (בשעה 12:00) ותצא מישיבתו "נחלת יצחק" ברחוב דוד בירושלים אל הר המנוחות.
דובר בית החולים הודיע הלילה (מוצ"ש, 28.1.06) על פטירתו של הרב, לאחר החמרה במצבו שהחלה ביום חמישי האחרון, והידרדרות נוספת שחלה במהלך השבת. "הרב השיב לבוראו את נשמתו הזכה לבוראו לאחר שהתייסר שבועיים ממחלה קשה", אמר שמעון מלכה.
בסקירה שנמסרה על-ידי רופאו האישי ד"ר קליימן נמסר כי הרב, בן ה-112 (גיל הנסמך על אריה דרעי והרב בצרי), שחי בשלוש מאות בהיסטוריה. אשתו, בנו, בתו ונכדיו שהו ליד מיטתו בעת הפטירה. על-פי עדויות אחרות גילו של הרב נאמד ב-108 או 106 שנים.
סביב בית החולים התגודדו מאות אבלים לשמע הבשורה המרה, קראו קריאות שבר כלא מאמינים וקרעו בגדיהם לאות אבל. בין הנוכחים היו גם מקובלים, אברכים, ובחורי ישיבות. הלנת המת אסורה על-פי הקבלה כמנהג ירושלים, אך הרבנים פסקו שלפי מעלת כבודו יש לקוברו למחרת על-מנת לאפשר להמונים להשתתף בלוויה.
בעיה הלכתית נוספת שעדיין נידונה היא סוגיית ההספדים, שאינם נאמרים בערב ראש חודש, וביום ראשון יחול ערב ראש חודש שבט.
הרב בניהו שמואלי, מתלמידיו המובהקים, אמר כי בשעות האחרונות התפללו גדולי הרבנים ליד מיטתו את קריאת שמע, ה' הוא האלוהים, ה' מלך, עלינו לשבח, שיר השירים, וידוי וכל סדר צידוק הדין, הנאמר בעת יציאת הנשמה. הוא קרה לכל עם ישראל להשלים את החסר, לחזור בתשובה ולקבל על עצמם מעשה טוב.
בתחנת הרדיו של הרב כדורי "בית ישראל" דווח, כי כאשר יצא הרב מרדכי אליהו מחדרו של הרב אמר לנוכחים כי יקראו שני פרקי תהלים לזכותו, אך לא פירט.
קודם לכן התפלל עבורו המקובל יעקב עדס בישיבתו, אך בשעה 20:45 לאחר ששמע על ההחרפה במצב, הגיע אל בית החולים והצטרף לרבנים המקובלים שהתפללו על הרב כדורי.
גם ברחבי העולם מבכים את פטירתו של זקן המקובלים, והטיסות שיגיעו מחר לישראל יהיו מלאות עד אפס מקום באנשים שיגיעו להשתתף בלווית הרב.
תגובות אבל בהודעה שפירסם הערב אתר הבית של המקובל נכתב: "ברוך דיין אמת! עטרת ראשו של העם היהודי, הרב הצדיק, גדול המקובלים בעולם, המנהיג הרוחני הרב יצחק כדורי הלך לעולמו... יהי רצון שילמד עלינו זכות אצל בורא עולם.
לפי יודעי הסוד, התקיימה ברב ברכתם של ה‘בן איש חי‘ ושל הרבי מלובביץ', שיזכה לראות את הגואל האחרון. כמה מחסידיו הנאמנים ביותר טוענים כי הרב סיפר להם שפגש במשיח ביום ט‘ מרחשוון התשס"ד".
ראש מוסדות אור החיים, הרב ראובן אלבז, אמר במוצ"ש כי מוקדם עדיין להספידו. "ניצחו אראלים את המצוקים ונישבה ארון הקודש. הרב היה הסגולה של כלל עם ישראל".
הרב הראשי לישראל יונה מצגר מביע צער עמוק "על שנלקח מאיתנו זקן המקובלים, הצדיק הגדול רבי יצחק כדורי, שהיה שריד לדור ענקי תורת הנסתר, היא הקבלה. "הרב כדורי היה צדיק ועניו, גדולתו היתה בצניעותו. הוא הקדיש לילות כימים לברך יהודים ולהתפלל על עם ישראל, כאב את כאב הפונים אליו על כל צרותיהם והשתתף בכאבם. הרב זכה להערכה בקרב רבים מרבני הארץ והעולם, אשר שיחרו לפיתחו לזכות בברכתו. תהא נשמתו צרורה בצרור החיים".
נשיא המדינה, משה קצב, הביע את כאבו על מותו של הרב החשוב, ואמר כי הרב כדואי היה איש רב פעלים, "אשר שמו נודע בארץ ובעולם. הרב כדורי, מגדולי רבני ארץ ישראל והעם היהודי, התאפיין באהבת ישראל, בבקיאות שאין שני לה בתורת הקבלה, היה למקור השראה לעם ישראל בארץ ובתפוצות ותרם לאחדות העם", אמר נשיא המדינה.
תנועת שס פירסמה הודעת אבל על "פטירתו של זקן המקובלים, משיירי כנסת הגדולה". בהודעת יו"ר התנועה, ח"כ אליהו ישי, נאמר: "כל בית ישראל היום הם משפחה אחת אבלה. יבכו את השריפה אשר שרף ה', שליחן של ישראל שכל חייו תפלל למען עם ישראל עלה בסערה השמימה".
הרב דניאל זר, מגדולי המחזירים בתשובה, אמר כי על-פי מה שמופיע בחז"ל, נגזרה גזירה קשה על עם ישראל בשל עוונותיו והרב כדורי עלה השמימה על-מנת לבטלה.
מועצת הרבנים של 'מרכז רבני אירופה' שיגרה הודעת תנחומים על פטירתו של הרב יצחק כדורי. בהודעת הרבנים נכתב: "מועצת הרבנים קוראת לאחינו בני ישראל להתחזק ולחזק יותר בדקדוק בקיום תורה ומצוות אשר הם מביאים לקיום הייעוד ד'הקיצו ורננו שוכני עפר' - והוא בתוכם - בגאולה האמיתית והשלימה על-ידי משיח צדקנו תכף ומיד ממש".