השפעות לוואי

תרופה המשמשת לטיפול בחולי סרטן המעי הגס, גורמת לעיתים השפעות לוואי קשות, דבר שבמקרים לא מעטים מחייב ויתור על השימוש בתרופה היעילה. צוות של מדענים ממכון ויצמן למדע גילה באחרונה כיצד מתחוללות השפעות הלוואי הלא רצויות. ממצאים אלה עשויים להוביל לעיצוב מחדש של מולקולת התרופה, כך ששיעור השפעות הלוואי יפחת במידה משמעותית, דבר שיאפשר שימוש נרחב יותר בתרופה. התרופה, CPT-11, בנויה כמעין מארז מולקולרי המורכב ממולקולה פעילה הארוזה בתוך מולקולה ארוכה יותר המגינה עליה בזמן החדירה לגוף. בשלב הזה, אנזים טבעי המצוי בגוף מפרק את המארז ומשחרר לפעולה את מולקולת התרופה. אלא שכאמור, חולים רבים שטופלו בתרופה זו, שיעילותה בטיפול בסרטן המעי הגס הוכחה, סובלים מהשפעות לוואי שמתבטאות בבחילות, הקאות ושלשולים. המחקר הנוכחי יצא לדרכו כאשר התברר למדענים כי השפעות לוואי דומות נגרמות גם על-ידי תרופות מסוימות למחלת אלצהיימר, המכוונות נגד אנזים הקרוי AChE, שמבנהו דומה לזה של האנזים שמפרק את התרופה נוגדת הסרטן. עובדה זו הובילה את החוקרים להשערה כי מקור השפעות הלוואי הוא בכך שמספר מולקולות של התרופה הנוגדת סרטן "טועות בדרכן" ומתקשרות לאנזים AChE במקום לאנזים שאליו כיוונו מפתחי התרופה. מדעני מכון ויצמן פרופ' יואל זוסמן וד"ר מיכל הראל, מהמחלקה לביולוגיה מבנית, ופרופ' ישראל סילמן מהמחלקה לנוירוביולוגיה, גילו בעבר את המבנה המרחבי התלת ממדי של AChE, וכן מבנים של שילובים שונים של האנזים עם מולקולות שנצמדות אליו, ושחלקן בולמות את פעילותו. כדי לראות מה מתרחש כאשר התרופה נוגדת הסרטן נפגשת אם האנזים, שיתפו מדעני המכון פעולה עם ד"ר פיל פוטר וחוקרים נוספים מבית-החולים המחקרי לילדים על-שם סנט ג'וד בממפיס, טנסי. החוקרים השרו גבישים של האנזים AChE בתמיסה של התרופה נוגדת הסרטן CPT-11, וקיבלו גבישים של תצמיד בין שני החומרים. את הגבישים הללו הקרינו בקרינת X (רנטגן), ובאמצעות ניתוח הנתונים של הקרינה שהתפזרה מהגבישים, פיענחו את המבנה המרחבי של התצמיד. כך הצליחו לראות בדיוק את יחסי הגומלין בין המארז התרופתי של CPT-11 לבין האנזים AChE. כך התברר כי שורש הבעיה הוא אי התאמה פיסית בין האנזים לבין המארז התרופתי המולקולרי. האנזים המפרק את התרופה (בדומה לאנזים AChE), פועל כאשר החומר המיועד לפירוק חודר לתוך מעין מחילה עמוקה ומפותלת במולקולת האנזים. המדענים גילו שהתרופה CPT-11 לא מצליחה לחדור לתוך מולקולת האנזים AChE, ולמעשה היא חוסמת אותו כמו פקק ומונעת את פעילותו. נראה שחסימה זו היא המחוללת את השפעות הלוואי הלא רצויות. תגלית זו עשויה להוביל לעיצוב מחדש של המארז המולקולרי של התרופה, כך שהיא לא תחסום את האנזים, דבר שיפחית במידה ניכרת את השפעות הלוואי. המדענים אומרים שממצאי המחקר הזה עשויים לסייע גם בעיצוב תרופות יעילות יותר לטיפול במחלת אלצהיימר.