שימוש לרעה בתרופות הנמכרות ללא מרשם, הוא הנפוץ ביותר לאחר אלכוהול ומריחואנה, כך על-פי פרסום חדש של המכון הלאומי של ארה"ב לחקר שימוש לרעה בסמים (NIDA). עוד מצוין כי מרבית בני הנוער השתמשו לרעה בתרופה כלשהי שקיבלו בחינם מחבר או מקרוב משפחה.
קיימות מספר תרופות הכוללות חומרים פסיכואקטיבים (חומרים הגורמים לשינוי במצב הרוח, מעוררי הזיות) ולכן הן נלקחות לעיתים בדרכים או בכמויות שלא על-פי הנחיות רופאים, אלא לצורך השגת ההשפעה שלהן כסם. למעשה, שימוש לרעה בתרופות הנמכרות ללא מרשם, הוא הנפוץ ביותר בארה"ב, לאחר מריחואנה ואלכוהול, בקרב בני ארבע-עשרה ומעלה.
ריטלין, קונצרטה, אדראל, ואליום, קסנקס, תרופות לשיכוך כאבים כמו ויקודין ואוקסיקונטין ("הרואין כפרי") ותרופות נגד שיעול והצטננות (המכילות dextromethorphan), הן הנפוצות ביותר בשימוש כסם. אנשים נוטים לחשוב שהשימוש בתרופות מרשם ובתרופות ללא מרשם הוא בטוח יותר מאשר בסמים לא חוקיים, אך זה אינו נכון. שימוש לרעה בתרופות יכול להיות ממכר ומסוכן ולגרום להשפעות בריאותיות שליליות, כולל מצב של מנת יתר, במיוחד אם הן נלקחות יחד עם תרופות אחרות או אלכוהול.
תרופות לשיכוך כאבים כמו ויקודין, אוקיסיקונטין (אופיואידים) הן בעלות השפעה הדומה להרואין, כאשר הן נלקחות במינונים ובדרכים אחרות מכפי שנקבע במרשם. בהתאם למחקר שבדק זאת, השימוש בהן עלול להוביל לשימוש בהרואין. כמעט מחצית מהצעירים שדיווחו, בשלושה סקרים שונים, על שימוש בהרואין לאחרונה, ציינו כי השתמשו בתרופות מרשם של חומרים אופיואידים לפני שהתחילו להשתמש בהרואין. כמה אנשים ציינו כי השימוש בתרופות המכילות אופיואידים הינו זול יותר וקל יותר מאשר השימוש בהרואין.
רבים מצעירים אלו דיווחו כי הריסוק של כדורי האופיואידים, כדי להסניף או להזריק אותם, איפשר להם ללמוד שיטות של שימוש בסמים.
