אנוסי פורטוגל ניהלו מאבק עיקש במשך שנים נגד הקמת אינקוויזיציה בפורטוגל. משלחות לוותיקן וכספי שוחד החליפו ידיים. מספר היהודים בפורטוגל לאחר גירוש ספרד ב-1492 הגיע ל-200,000. 120,000 מתוכם היו יהודים ספרדים שהתיישבו בפורטוגל לאחר גירושם מספרד. אומנם, חלה בשנים האחרונות הרעה במצבם של היהודים, אבל מצבם היה טוב מזה של אחיהם בספרד. אבל, ב-1496 נחתם הסכם נישואים בין בית המלוכה הספרדי והפורטוגזי בו סוכם שיורש העצר הפורטוגזי ישא את בתם של פרננדו (הוא פרדיננד) ואיזבלה מלכי ספרד לאישה. הסכם הנישואים כלל התחייבות של מלך פורטוגל לגרש את היהודים ממלכתו. המלך מנואל (1495 - 1521) הוציא, אומנם, צו גירוש שיכנס לתוקפו בסוף אוקטובר 1497, שחייב את היהודים לעזוב או להתנצר, אבל, הוא לא היה מעוניין בגירושם של היהודים משיקולים כלכליים ואחרים. לכן, הוא העמיד לרשות היוצאים נמל אחד בלבד ומנע, למעשה, את עזיבתם. כאשר תם המועד ליציאת היהודים הם נוצרו כולם בכפייה במבצע חד-פעמי. למרות הצעד הזה התחייב המלך שבמשך 20 השנים הבאות לא יתבעו הנוצרים החדשים לדין על כפירה. ב-1521 הוארכה ההתחייבות ל-20 שנים נוספות. ב-1499 הוציא המלך צו נוסף שאסר על נוצרים חדשים להגר, אך ב-1507 בוטל איסור ההגירה משום שפורטוגל השתלטה על ברזיל והייתה מעוניינת במתיישבים. הנוצרים החדשים שנשארו בפורטוגל, המשיכו לחיות ברובעים היהודיים ורובם אף המשיכו לקיים יהדותם בסתר. המצב השתנה עם עלייתו של חואן ה- 3 לשלטון (1521 - 1557). חואן היה מונע ע"י שנאה לנוצרים החדשים, שהמשיכו לקיים יהדותם בסתר, אך גם לטש עין על רכושם, והחליט להקים אינקוויזיציה בפורטוגל. הוא נתמך ביוזמתו זו על-ידי אשתו, המלכה קתרינה הספרדית, והכנסייה בארצו. כמו-כן, עם עלייתו לשלטון חודש האיסור על נוצרים חדשים להגר. המלך התעלם מההתחייבות שנתן אביו לנוצרים החדשים לא לתבוע אותם על כפירה עד 1537 ופנה לאפיפיור קלמנט ה-7 (1523 - 1534) בבקשה לאשר הקמת אינקוויזיציה בארצו. האפיפיור דחה את הבקשה מתוך חשד שהמניע של המלך אינו דתי אלא תאוות בצע, משום שמאסר ע"י האינקוויזיציה הביא מיד להחרמת רכוש המשפחה. אבל, בסופו של דבר אישר האפיפיור את הקמת האינקוויזיציה בבולה ב-17 בדצמבר 1531. עם קבלת האישור פנה המלך לכומר המוודה שלו, דיאגו דה סילבה, והודיע לו על מינויו לראש האינקוויזיציה. למרבה הפלא, דה סילבה סירב לקבל את המינוי. בינתיים נודע לנוצרים החדשים על ההכנות להקמת האינקוויזיציה. רבים מהם החליטו להגר, למרות החוק שאסר עליהם להגר וגזר עונשים כבדים על מי שייתפש. אבל, היו נוצרים חדשים שסירבו להגר והחליטו להיאבק נגד הקמת אינקוויזיציה בפורטוגל. הנוצרים החדשים שלחו שליח לאפיפיור, את דוארטה דה פז, והוא הצליח לשכנע את האפיפיור קלמנט ה-7 להשעות את האישור. הבולה האפיפיורית הוצאה ב-7 באפריל 1533 ובא נכתב, בין השאר, שכל מי שהוטבל בכוח אינו יכול להיחשב לנוצרי ולכן אי-אפשר להאשימו בכפירה, וכן שיש להתיר לנוצרים החדשים להגר עם רכושם. למעשה, החלטה זו של האפיפיור ביטלה את המניע להקמת אינקוויזיציה בפורטוגל. אבל המלך סירב לקבל את פסיקת האפיפיור ומנע את פרסום הבולה בפורטוגל תוך הסתכנות בחרם מטעם האפיפיור. כמו-כן, הוא שלח שליח מיוחד לרומא שהצליח לשכנע את הוותיקן להקים ועדה חדשה. אבל, גם הוועדה החדשה המליצה על שחרור כל הנוצרים החדשים שנעצרו ע"י האינקוויזיציה. המלך לא המתין לקבלת תשובה ו-5 נוצרים חדשים הועלו על המוקד בטקס אוטו דה פה באוליבנקה, באשמת קיום יהדות בסתר. המאבק על הקמת האינקוויזיציה נמשך בימי יורשו של קלמנט ה-7, פאולוס ה- 3 (1534 - 1549). שליחי מלך פורטוגל ושליחיהם של הנוצרים החדשים נסעו שוב ושוב לרומא בעניין זה. פאולוס ה-3 השעה, בהשפעת השליח של הנוצרים החדשים, את הקמת האינקוויזיציה והקים ועדה חדשה, שבין חבריה היו אנשי כנסייה בעלי יחס אוהד לנוצרים החדשים. רוב חברי הוועדה פסקו שוב לטובת הנוצרים החדשים, אבל המלך שוב התעלם מהחלטת הוועדה שנוסחה בבולה אפיפיורית. המלך לא רק סירב לשחרר את העצורים, אלא המשיך במאסרים נוספים באשמת קיום מצוות היהדות וחידש למשך שלוש שנים נוספות את החוק האוסר הגירת נוצרים חדשים. האפיפיור איים על מלך פורטוגל בחרם אם לא יתיר הגירה וישחרר את הנוצרים החדשים שנאסרו. אבל, על-מנת לשכנע את המלך להסכים הבטיח האפיפיור שאם המלך יציית הוא יקבל את האישור המיוחל. אבל, המלך המשיך לעמוד בסירובו. בתגובה, פרסם האפיפיור פאולוס ה-3 בולה חדשה ב-12 לאוקטובר 1535 בה נכתב שכל התביעות המשפטיות נגד הנוצרים החדשים בטלות ומבוטלות וכן מבוטלת החרמת רכושם. הבולה פורסמה ברחבי פורטוגל אבל המלך סרב לציית. האפיפיור הודיע למלך שהוא יאשר הקמת אינקוויזיציה במספר תנאים שמטרתם הייתה לתת לנאשמים משפט הוגן. אחד הסעיפים אסר על המלך החרמת רכוש הכופרים וקבע שהרכוש יעבור לידי צאצאיהם. המלך דחה את תנאיו של האפיפיור ופנה לקיסר קרל ה-5, שהיה גיסו, וביקש את התערבותו אצל האפיפיור. הקיסר, שזה עתה הציל את העולם הנוצרי מידי הטורקים, כאשר עצר את הצבא הטורקי בשערי וינה ב-1536, פנה לאפיפיור בבקשה שיאשר הקמת אינקוויזיציה בפורטוגל, אך האפיפיור עמד על דעתו שמי שהוטבל בניגוד לרצונו אינו יכול להיחשב לנוצרי. לכאורה, גילו האפיפיורים קלמנט ה-7 ופאולוס ה- 3 עמדה עקרונית מוסרית. אבל, בדיקה מעמיקה יותר של הגורמים להתנגדות האפיפיורים להקמת האינקוויזיציה בפורטוגל מעלה חשד שהאפיפיור ו/או גורמים בחצר הוותיקן קיבלו מהנוצרים החדשים שוחד ביד רחבה. התורם העיקרי שאיפשר את מתן השוחד היה הבנקאי דיאגו מנדס - נשיא, שהיה אחד מהנוצרים החדשים העשירים ביותר בפורטוגל. הוא היה הבעלים של בנק משפחתי בליסבון, שהיו לו סניפים בערים נוספות באירופה. אבל, מלך פורטוגל לא ויתר וכאשר נידרש סכום שוחד נוסף לא הצליחו הנוצרים החדשים לגייס את הסכום הדרוש וב-23 במאי 1536 הוציא האפיפיור בולה המאשרת הקמת אינקוויזיציה בפורטוגל, אם כי הוטלה על האינקוויזיציה החובה לפעול בשלוש השנים הראשונות בהתאם לפרוצדורות המקובלות בבתי משפט אזרחיים, ונאסר על המלך להחרים רכוש בעשר השנים הראשונות והוא נידרש להעבירו לקרובי המשפחה. המלך הסכים לתנאים בלית ברירה ודיאגו דה סילבה, שדחה בתחילה את ההצעה להיות ראש האינקוויזיציה, נאות הפעם לקבל את המינוי. אומנם דה סילבה היה ידוע כמתון בדעותיו, אבל הנוצרים החדשים לא השלימו עם הקמת האינקוויזיציה ופנו לאחיו של המלך ושוב לאפיפיור בבקשה שיבטל את הבולה. במכתב הפנייה לאפיפיור הזכירו הנוצרים החדשים את הרדיפות נגד היהודים בעולם הנוצרי ואיימו שאם הרדיפות אחריהם, הנוצרים החדשים, לא תפסקנה, הם יחזרו לדת אבותיהם ויעזבו את בתיהם בחיפוש אחר מקום בטוח בקרב אנשים פחות אכזריים. לפני האפיפיור הובאו עובדות על אכזריותו של חואן השלישי והוא שוכנע להקים ועדה חדשה. חברי הוועדה נסעו לפורטוגל כדי לדאוג שהאינקוויזיציה תמלא אחר הוראות האפיפיור. לאחר קבלת תלונה נוספת של הנוצרים החדשים על היחס לו הם מקבלים, הוציא האפיפיור בולה נוספת בפברואר 1537 ואיים על המלך בחרם אם לא ירשה לנוצרים החדשים להגר. שליחו של האפיפיור הצליח להביא להפוגה קצרה במאסרים ונוצרים חדשים רבים ניצלו את ההפוגה והצליחו להימלט מפורטוגל תמורת תשלום שוחד. אבל, תקופת ההפוגה הייתה קצרה. מישהו תלה מודעה על דלתות הקתדרלות והכנסיות בליסבון בהן נאמר שהמשיח לא בא וישו איננו המשיח. כנראה, שזו הייתה פרובוקציה מתוכננת. אחד הנוצרים החדשים נאסר והואשם בתליית המודעות. האינקוויזיציה הוציאה ממנו הודאה בעינויים קשים והוא נענש בכריתת ידיו ואחר כך הועלה על המוקד בכיכר העיר ליסבון. בזה בא הקץ להפוגה. האינקוויזיטר דה סילבה, שהיה מתון מדי, לטעמו של המלך, הוחלף והאינקוויזיציה הגבירה את פעילותה. אומנם נעשו עוד מספר ניסיונות מצד הנוצרים החדשים להסיר את רוע הגזרה, אבל המלך התעלם מהוראות הוותיקן. האינקוויזיציה הפורטוגזית עלתה באכזריותה על הספרדית.