משרד הביטחון היה הגוף הממשלתי החשוב ביותר, והראשון בו קיבל
שמעון פרס את האחריות הישירה לניהול המשאבים הדרושים לביטחונה של מדינת ישראל. משנת 1948 ועד שנת 1965, כיהן פרס בשלל תפקידים שדרכם היה שותף ישיר ועיקרי לעיצוב תורת הביטחון הישראלית.
כממונה על הקשר עם משלחות הרכש לתעשיה צבאית בארה"ב ובקנדה, כסגן מנכ"ל משרד הביטחון (בו קיבל אחריות ישירה לאגפי החימוש, האספקה, אגף הנוער והנח"ל, כמנכ"ל משרד הביטחון שבו לקח את האחראיות להצטיידות צה"ל בנשק חדיש, הניח את היסודות לתעשיה האוירית והאלקטרונית, הרחיב את התעשיה הצבאית, טיפח את המחקר והפיתוח המדעי, הקים את "הרשות לפיתוח אמצעי לחימה" (רפאל), והיה שותף בכיר להקמת ה"קריה למחקר גרעיני" בדימונה.
פרס אומנם לא היה ביטחוניסט צבאי שניהל את שדה הקרב ופיקד על המערכה במלחמה, אך היה זה שניהל את מערכות האספקה, התקציבים, המשאבים החשובים והנדרשים ביותר לקיומה של המדינה מבחינה ביטחונית בראשית דרכה.
נוסף לכושר ניהולו הארגוני, כישוריו הדיפלומטיים של פרס הביאו למעשה את ראש ה
ממשלה הראשון,
דוד בן-גוריון למנות אותו לאחראי כינון היחסים הביטחוניים ההדוקים מול ממשלת צרפת. כך רקם קשרים עם ראשי הממסד הביטחוני הצרפתי, והביא לכדי תרומה מכרעת להתעצמותו הצבאית של צה"ל.
שיקול עיקרי לאחר מלחמת סיני בשנת 1956 (שלפניה היה שותף לתיאומים הביטחוניים והמדיניים מול הצרפתים), היה אחראי פרס להנחת יסודות שיתוף הפעולה הביטחוני גם מול ממשלת גרמניה המערבית של אותם ימים. הגרמנים סיפקו בעקבות כך למדינת ישראל עד בערך שנת 1965, נשק רב, מטוסים, מסוקים וטנקים.
עם היבחרותו של פרס לכנסת, לראשונה בשנת 1959 ומינויו לתפקיד סגן שר הביטחון, ידע פרס לא רק להיות שותף להובלתה של ישראל בתחום החימוש והייצור הביטחוני, אלא גם בכניסתה לתחומי המחקר המדעי, בכך היה שותף לקידום פרויקט שיגורו של הטיל "שביט", עידן חדש בזמנו שסימל את כניסתה של מדינת ישראל לתחומי חקר החלל.
פרס היה הפוליטיקאי הוותיק ביותר במדינת ישראל, שימש כשר בכ-12 ממשלות ובחלקן כשר בכיר מאוד. ניסיונו העשיר בארגון הביטחון האסטרטגי של מדינת ישראל, היה שיקול עיקרי של ראש הממשלה
יצחק רבין למנותו לשר הביטחון בממשלתו הראשונה בשנת 1974.
במהלך הכהונה שהייתה עד מהפך 1977 ועליית הליכוד של בגין לשלטון, פרס שיקם את צה"ל שלאחר מלחמת יום הכיפורים, היה בעל אחריות ישירה ביישומם של הסכמי ההפרדה מול סוריה ומצרים, והיה חלק אינטגרלי בדיפלומטיה שגרמה לשיתוף הפעולה עם ההנהגה הנוצרית מארונית בדרום לבנון והקמתה של "הגדר הטובה" בגבול עם ישראל.
רצועת ביטחון בשנת 1976, היה פרס גורם נסמך כבד משקל להחלטתו של יצחק רבין לאשר את מבצע אנטבה ("מבצע יונתן"), ולשחרורם של למעלה מ-100 חטופים ישראלים מאוגנדה.
לאחר הבחירות של שנת 1984, התברר כי בהתמודדות שבין המערך אותו הוביל פרס למפלגת השלטון הליכוד בהנהגתו של
יצחק שמיר, קיים שוויון כוחות והוחלט על הקמת ממשלת אחדות בעלת רוטציה בכהונת ראש הממשלה. כך לראשונה בחיוו, הרכיב למעשה פרס ממשלה. בכהונתו עד שנת 1986, פעל פרס להוצאת צה"ל מעומק לבנון ולהקמתה של רצועת ביטחון בדרומה כשטח חיץ.
מבחינת מדיניות כלכלית-חברתית, פרס קיבל את ניהול מדינת ישראל במצב אינפלציה ענקית של 400 אחוזים, וביחד עם הכלכלנים מיכאל ברונו, ו
סטנלי פישר הגה את 'תוכנית הייצוב הכלכלית' שבלמה והורידה את האינפלציה לרמה של 20% בשנה.
פרס לא תמך ביוזמה של הקמת מדינה פלשתינית, ואף ניסה למנוע היתכנות של מדינה כזו דרך הסכם לונדון בשנת 1987. בפגישתו עם חוסיין
מלך ירדן, העלה רעיון שלפיו תחזור ממלכת ירדן לקבל את השליטה על הפלשתינים ובמקביל לחתום על חוזה שלום עם מדינת ישראל. בעוד פרס ניסה לקדם את הנושא ולהציגו כיוזמה אמריקנית, יצחק שמיר שהיה ראש הממשלה במסגרת הרוטציה של ממשלת האחדות, טירפד את המהלך הטענה שעל ארה"ב אין סמכות להתערב בנושאים הפנימיים הנוגעים לישראל. ובכך, הבעיה הפלשתינית נגררה ונותרה בעינה.
אחריות אזרחית בממשלתו השנייה של יצחק רבין, לאחר עליית מפלגת העבודה לשלטון בשנת 1992, הוביל פרס כשר החוץ יחד עם ראש הממשלה עד הירצחו בידי מתנקש יהודי מהימין הקיצוני, את הסכמי אוסלו.
הסכמים אלו זיכו את ראש הממשלה רבין, את שר החוץ פרס ואת יו"ר הרשות הפלשתינית
יאסר ערפאת בפרס נובל לשלום.
הסכמי אוסלו התבררו ככישלון מדיני בתקופה שלאחר רצח רבין, עקב "גרירת רגליים" והפרתם החוזרת ונשנית מצידה של ההנהגה הפלשתינית, וגם מצד הפרות חוזרות של ממשלות ישראל כגון פיתוח ותמיכה בהתנחלויות מבודדות. עם זאת, הסכמים אלו למעשה שיחררו את ישראל מלקיחת אחריות מונציפיאלית ואזרחית עבור מיליוני פלשתינים ודחיית האיום המרחף של מדינה דו-לאומית.
לאחר הירצחו של ראש הממשלה יצחק רבין ב-4 לנובמבר 1995, מילא את מקומו שמעון פרס וכיהן במשך שבעה חודשים עד בחירות 1996 כראש הממשלה ושר הביטחון. במשך חודשים אלו פעל פרס בנחישות כנגד הטרור הפלשתיני, והיה אחראי לאישור חיסולו של ה"מהנדס" מארגון החמאס יחיא עאייש שהוציא לפועל ותיכנן פיגועי התאבדות קשים בשנים 1994-1995. בגזרת דרום לבנון, פעל פרס בנחישות כנגד ריסון ארגון החיזבאללה באמצעות מבצע "ענבי זעם".
חומת מגן לאחר שהפסיד את הבחירות לראשות הממשלה בבחירה ישירה של
בנימין נתניהו ברוב זעום, פנה פרס ל
אורי סביר ששימש כיועצו הפוליטי בשנות ממשלת האחדות ברעיון להקים מרכז לקידום השלום, וכך הוקם למעשה 'מרכז פרס לשלום' כעמותה ללא מטרות רווח, עצמאית וא-פוליטית. מטרתה של העמותה לטפח שלום בר-קיימא, וקידמה למזרח התיכון על-ידי עידוד הסובלנות, רווחה, שיתוף פעולה ופיתוח כלכלי וטכנולוגי. כל זאת, ברוח חזונו של שמעון פרס.
במקביל פרס המשיך את דבקותו במלחמה בטרור כשותף בכיר לממשלת שרון הראשונה בשנת 2001, עת כיהן כשר החוץ וכחבר בקבינט הביטחוני-מדיני. היה שותף להחלטה לצאת למבצע "חומת מגן" שכוון לביעור תשתיות הטרור באיו"ש, ובממשלת שרון השנייה, היה שותף מלא לקבלת ההחלטה על תוכנית ההינתקות מרצועת עזה וממספר ישובים בצפון השומרון.
עד להיבחרו כנשיא המדינה ה-9 של ישראל, פעל פרס בצורה נחרצת לביסוס ביטחונה של מדינת ישראל בכל התחומים, הוא פעל מתוך השקפת עולם ציונית מלאה הרואה את הצורך החשוב והמוסרי ביותר לשגשוג מדינתו היחידה של העם היהודי, כמדינה דמוקרטית שוחרת שלום וקידמה.
מעולם עד מותו, לא חרג מכך.
