התקריות הראשונות בין מגני כפר דרום לערביי האזור אירעו תחילה מחוץ למשק. ב-12 בפברואר כתב ישראל גלילי ליגאל אלון כי יוסף וייץ, מוועדת הנגב, פנה אליו בדרישה להחליט להעביר את אנשי כפר דרום למקום אחר בקרבת נגבה, ולזנוח את הישוב הקיים. גלילי ביקש את הוות דעתו של אלון על הצעה זו. הוחלט שלא לקבלה.
2 ב-10 במרס הותקפו אנשי הישוב בהיותם בשדה. מאותו יום הועלתה הכוננות לדרגה עליונה. ב-19 במרס דווח למפקדת הגדוד ה-2 כי ערבים חופרים תעלות ליד הכביש הסמוך לכפר דרום (בנראה עמדות לתקיפת רכב המגיע לישוב), וכי דרושה אספקה רפואית.
3 ב-0ו באפריל תקפו "האחים המוסלמים" את כפר דרום. היה זה ניסיון הראשון לכבוש את הישוב.
"האחים המוסלמים" היו חברי ארגון דתי קיצוני שמרכזו במצרים, ושסניפים לו בכל מדינות ערב. מנהיגם חסן אל-בנא, הבטיח למנהיגי מדינות ערב שהתכנסו בעליי שבלבנון, בקיץ 1947, לגייס עשרת אלפים מתנדבים לעזרת המוסלמים בפלשתין. הממשלה המצרית חששה מפעילותו של ארגון קיצוני זה. לדברי חברי הארגון, הצרה הממשלה מאוד את צעדיהם. נוקרשי פחה, ראש ממשלת מצרים ומתנגדו החריף של הארגון דחה את בקשתם להתיר להם להסתנן לנגב. בתחבולת עורמה ובכיסוי של משלחות מדעיות לסיני הסתננו קבוצות לוחמים של ה"אחים המוסלמים" לרצועת עזה. בפברואר 1948 התארגנו כולם לגדוד לוחם אחד.
4 הממשלה המצרית דרשה כי הגדוד יחזור למצרים. לנוקראשי פחה, ראש הממשלה, היו תוכניות משלו, לגבי האזור. ה"אחים המוסלמים" התעלמו מתביעה זו, והתכוננו למאבק ביהודים.
ל"אחים המוסלמים" לא היה מידע על הישובים אותם התכוונו לתקוף. ניסיונם הראשון לכבוש ישוב יהודי החל ב-10 באפריל. כאמל איסמעיל אל שריף, שכתב את תולדות מלחמתם של אנשי הארגון הזה ב-1948, טען כי כפר דרום נבחר כיעד הראשון להתקפה, מאחר שהיה "ישוב יהודי מבוצר היטב ובעל חשיבות צבאית ממדרגה ראשונה, בשל קרבתו לגבול המצרי ובגלל היותו חולש על עורק התחבורה הראשי ממצרים לפלשתין". כך ביקש הארגון להאדיר את שם לוחמיו.
ב-10 באפריל, בשעה 08,00 קיבל המח"ט, נחום שריג, את המברק הראשון מכפר דרום. "הבוקר בשעה 05.00 הותקפה כפר דרום, לאחר הרעשה של מרגמות ורובים מדרום, דרום-מערב ומזרח. ממזרח התקרבו הערבים וניסו לפוצץ את הבאר. חומר הנפץ התפוצץ בידיהם ... 06.30 - ההתקפה נחלשה, אנשינו צולפים, האויב יורה ונסוג, הרוגים ופצועים לערבים, הגדר נפרצה בהתפוצצות...אווירון בריטי מסייר מעל המחנה שלנו". מברק שני הסביר אח הסיבה לנסיגה הפתאומית. כדור של המגנים פגע בחומר הנפץ שבידי הערבים וריסקם לקרעים. המגנים ספרו אחת עשרה גויות. לכוחותינו לא היו נפגעים, אחר כך הגיע הצבא הבריטי למקום ומנה שנים עשר הרוגים ערבים ו-7 פצועים.
התברר שהישוב הותקף על-ידי כ-200-150 לוחמים, לבושים במדי קרב וכובעי פלדה. הם זוהו בוודאות לפי סמלי ה"אחים המוסלמים" שענדו. הבריטים לא מנעו מאנשי כפר דרום לאסוף את הנשק שנינטש על ידיד הערבים בשדה.
5 כאמל איסמעיל אל-שריף, איש האחים המוסלמים סיפר, כי ה"אחים המוסלמים" שתקפו עם שחר את כפר דרום, הצליחו לפרוץ פריצות עמוקות בשדות המוקשים ובגדרות התיל. שומרי המקום לא הרגישו בנעשה, עד אשר נשמעה ההתפוצצות הראשונה. מיד החל קרב פנים אל פנים בפתחי הבונקרים והחפירות. כוח ערבי קטן כותר ולחם עד מוות.
6
ב-25 באפריל מונה קצין חיל הפרשים המצרי ביבבאשי (סגן אלוף) אחמד עבד אל עזיז למפקד הגדוד הסדיר הראשון של ה"אחים המוסלמים". ב-5 במאי הוא החליט לעבור עם כוחותיו לאזור עזה ולתקוף את הנקודות היהודיות שבסביבה. כדי שלא להיתקל בבריטים הוא בחר לנוע במקביל למסילת הברזל, עד לחן יונס, ולא בכביש הראשי. בחן יונס החל לערוך את כוחותיו לקרב. תוכניתו הייתה לתקוף אה כפר דרום בהתקפת מצח, כפי שעשו זאת ב-10 באפריל הכוחות הבלתי סדירים של האחים המוסלמים. לוחמיו הסתערו על כפר דרום אור ל-10 במאי 1948. בלילה שבין ה-10 ל-11 במאי הבחינה התצפית בתנועה ערה בכביש עזה-רפיח. ידיעות שנאספו במשך ששה שבועות סיפרו על התארגנותם המחודשת של ה"אחים המוסלמים" בסביבות אל-בורג'. ידיעות על פלישה צפויה של הצבא המצרי לא הגיעו. הכוננות בכפר דרום הייתה רגילה, עד שהחלה ההפגזה. עבד אל עזיז תכנן לפתוח את המערכה בהרעשה כבדה על כפר דרום, החל בשעה 02.00. כעבור 10 דקות יטוהרו שדות המוקשים, החי"ר יסתער משלושה כיוונים ויחסל את הנותרים שישרדו בכפר דרום מההפגזה.
הריכוך החל רק ב-04.30, מכיוון שלדברי קצין ב"אחים המוסלמים" לא טווחה הארטילריה מבעוד יום, והיה צורך להמתין לעלות השחר כדי שיוכלו לפתוח בהפגזה מדויקת. משהחלה ההפגזה היא לא פגעה במבנים והעמדות נשארו שלמות. המפקד עבד אל עזיז לא נכח כלל בשדה הקרב, וניהל את המתקפה ממפקדתו שבחאן יונס. התוצאה הייתה הרת אסון לתוקפים.
7 חיל רגלים של האויב שנע מצפון-מערב ודרום-מערב לישוב, התגלה באור ראשון. כוח זה הגיע עד לגדר החיצונה, מבלי להסתער. אישם של המגנים הייתה עדיין חלשה. בשל הראות הלקויה, התעכבו לוחמי האויב בתעלה האנטי-טנקית והמתינו. כעבור זמן יצאו מחורשה שליד תחנה הרכבת בדיר אל-בלח שבעה משוריינים משטרתיים פתוחים, שהתקדמו בשרשרת פזורה לכפר דרום. מאחוריהם נעו שתי פלוגות חיל רגלים, אף הם פזורים בשרשרת. הרגלים הגיעו עד למרתק כמאתיים מטר מהגדר. ההפגזה פסקה והתוקפים המשיכו לנוע בחיפוי עצמי. משהגיעו המשוריינים לקרבת התעלה האנטי-טנקית נורו עליהם מהקיבוץ כדורים חודרי שריון. אש עזה נורתה גם על החי"ר שליווה את המשוריינים. כעבור זמן קצר נסוגו המשוריינים והרגלים התוקפים, לחורשה שממנו יצאו. ההפגזה חודשה אך עד לצהרים לא ניסו ה"אחים המוסלמים" לתקוף שוב אה כפר דרום. בשדה נותרו גוויותיהם של ארבעים הרוגים וכ-70 פצועים. למגנים היו ארבעה הרוגים ושבעה פצועים.
איש ה"אחים המוסלמים", סיפר כי הלוחמים הערבים שהיו אמורים להפעיל טורפדו-בונגלור
8 כדי לפרוץ את הגדרות נהרגו כולם. בקרב ה"אחים" השתררה מבוכה שגברה כשהחלו פגזי תותחים מצריים לנחות בין הלוחמים הערביים. הייתה זו הפגזה מצרית שחודשה עוד לפני שהספיקו התוקפים לסגת. לדבריו של הַמְספר - היה מספר ההרוגים מקרב התוקפים גדול בהרבה משהעריכו היהודים. לדבריו 70 הרוגים ו-50 פצועים הוצאו משדה הקרב. גוויותיהם של רבים נשארו מוטלות בשדה, עד להפוגה הראשונה, כעבור יותר מחודש ימים.
אחר-הצהריים פסקה ההפגזה וה"אחים" תקפו שנית. שלושה כלי רכב משוריינים התקדמו מדיר אל-בלח אל כפר דרום. היו אלה שני תותחים אנטי-טנקים ממונעים, וביניהם משוריין תוצרת בית. כנראה, של מפקד הכוח. כלי הרכב הגיעו עד לתעלה האנטי-טנקית ופתחו באש על העמדות שמולם. אש המגנים כוונה בעיקר לעבר המשוריין מתוצרת בית וכדורים פלחו את דפנותיו. הוא נסוג ובעקבותיו שני התותחים הממונעים. יחידות חי"ר שנעו בעקבות השריון נסוגו אף הם וההפגזה חודשה. גם ביום קרב זה, כבקרב עשרה באפריל, לא הועמדה תוכנית ההגנה במבחן רציני. האויב לא הסתער ממש על הישוב. ניתוח הקרב גילה נקודות תורפה במערכת הביצורים. העמדות הבולטות משכו אש אויב. התעלות התמוטטו והתרחבו והנשק האוטומטי סבל מהאבק הרב. מערבת הקשר הקווי נפגעה פעמים רבות ויצאה מכלל שימוש. גם הרובים, פרט לרובים האנגלים, הכזיבו. הם נסתמו בחול ובאבק. רימוני היד כמעט ואזלו. ההפגזות על כפר דרום נמשכו גם בימים הבאים. ניסיונות להצניח אספקה ונשק נכשלו. החצר הייתה קטנה מדי.
בליל ה-13 במאי חזרו ה"אחים המוסלמים" וניסו לפרוץ למשק שנפגע קשות בקרבות ובהפגזות הימים הקודמים, בשעה ארבע לפנות בוקר התקרב כלי רכב בלתי מזוהה אל שער הישוב, הדליק וכיבה את אורותיו פעמים מספר. המגנים שהמתינו לפריצתה של שיירת תגבורת, סברו שאלה הם סימנים מוסכמים של הבאים לעזרה. הרכב – טנק קל, פרץ את החסימה וחדר למשק כשהוא יורה לכל עבר. אש אוטומטית עזה נורתה על כפר דרום מצד מזרח. מגני המקום נזעקו והקיפו את הטנק. הצטופפותם סביבו מנעה פעולה יעילה מחשש לפגיעת איש ברעהו. בקבוקי מולוטוב שנזרקו על הטנק העלוהו לבסוף באש והוא פסק לירות. איש צוות מצרי נמלט מהשריון הבוער ונהרג. המגנים סברו שהטנק הושמד וחדלו לתקפו, לפתע הונע הטנק הדומם ונסוג במהירות. יחידת הקומנדו שהמתינה ממזרח למשק נסוגה אף היא. כנראה שהייתה מיועדת לחדור לישוב בעקבות הטנק.
קרב לילי קצר זה שהסתיים בטוב, הבליט את הצורך הדחוף במכשולים ובמיקוש אנטי-טנקי סביב כפר דרום. הלוחמים היהודים התנהגו באומץ לב רב, בהתחשב בכך שהייתה זו הלחימה האנטי-טנקית הראשונה במלחמה.