1. מהלך של התקפים לסירוגין המופיע ב-85% מהחולים ומתבטא בזמן ההתקף החריף בהופעה של סימנים נוירולוגיים (אחד או יותר כגון: חולשה מוטורית עד שיתוק בגפה אחת או יותר, הפרעות תחושתיות המתבטאות בתחושת נימול או רדימות בפיזור אנטומי משתנה, הפרעות שיווי משקל, הפרעה בשליטה על סוגרים, טשטוש ראיה עד עיוורון, ראיה כפולה). תוך מספר שבועות ההתקף חולף לעיתים עם החלמה מלאה ולעיתים ההחלמה חלקית בלבד. מספר ההתקפים, צורתם וחומרתם קשורים לפרוגנוזה;
2. מהלך מתקדם שניוני המופיע בחלק מהחולים עם מהלך התקפי. ללא טיפול תרופתי, כ-50% מהחולים עם מהלך התקפי יעברו תוך כ-10 שנים להלך מתקדם שניוני, בו מתפתחת נכות נוירולוגית מתקדמת;
3. מהלך ראשוני מתקדם המופיע בכ-10% מהחולים ובשכיחות יתר בגברים מעל גיל 40 שנה. מהלך זה מתבטא בהצטברות לאורך זמן של סימנים נוירולוגיים המביאים לנכות מתקדמת והפרעה תפקודית. בקבוצת חולים זו, הצטברות הנכות היא מהירה יותר עם פגיעה בעיקר בגפיים תחתונות ובסוגרים כעדות לפגיעת יתר בחוט השדרה;
4. מהלך מתקדם התקפי: מופיע בכ-5% מהחולים ומתבטא בהופעה הדרגתית של סימנים נוירולוגיים יחד עם התקפים חריפים.
ברוב המקרים של ילדים עם טרשת נפוצה, המחלה מתבטאת במהלך איטי. על-פי הדיווחים, יש יותר התקפים בילדים אך ברובם, הסימנים זמניים וחולפים מהר יותר מאשר אצל מבוגרים. כאשר על-פי סולם "קשיי התפקוד" על-פי Kurzke - Expanded Disability Status Scale EDSS); זמן ההגעה לחומרת מחלה גבוהה אצל ילד הוא בממוצע 20 שנה, ואילו לבוגר כ-10 שנים.
בשלביה הראשונים, טרשת נפוצה בילדים, היא בעלת מהלך טוב יותר מאשר בבוגרים, אך לאורך זמן ילדים שחלו בטרשת נפוצה עלולים לפתח נכות תפקודית מוטורית וקוגניטיבית בגיל צעיר יותר, כאשר אף במקרים מסוימים, מהלך המחלה בילדות יכול להיות מהיר ביותר, מלווה בריבוי התקפים, והצטברות נכות מהירה. מכאן נובע הצורך הדחוף להתחיל בטיפול מונע מוקדם ככל שניתן, וזאת בהתאם לתרופות המקובלות לטיפול בחולים מבוגרים.