מערכת ה-Insulin like Growth Factors - IGF, הכוללת ליגנדים (IGF-I ,IGF-II), רצפטורים וחלבוני קישור (IGF Binding proteins = IGFBP) ממלאת תפקיד חשוב בגדילה ובהתפתחות נורמלית ביונקים. רוב הפעילות הביולוגית של IGFs מתווכת באמצעות Insulin like Growth Factor-I Receptor - IGF-IR, רצפטור ממברנלי בעל פעילות טירוזין קינאז הדומה במבנה לרצפטור לאינסולין.
IGF-I ו-IGF-II הם בעלי 50%-40% הומולוגיה לאינסולין, מיוצרים בעיקר בכבד ומופרשים לסירקולציה כמתווכים אנדוקרינים של GH, בעיקר בפלטות הגדילה, שם הם מגרים התרבות (פרוליפרציה) וגדילה (היפרטרופיה). רמות IGF-II גבוהות במצב עוברי ויורדות לאחר הלידה, בעוד שרמות IGF-I עולות מהלידה עד לבגרות והוא משמש כליגנד העיקרי.
מסלול ההפרשה של IGF1 מתחיל מהפרשת GHRH
(Growth Hormone Releasing Hormone) מההיפותלמוס וגירוי הפרשת GH מההיפופזה. במקביל, (Somatotropin Release Inhibiting Hormone (SRIH) = סומטוסטטין, מעכב הפרשת הפרשת GHRH מההיפותלמוס ו-GH מההיפופזה. כאשר GH עולה בזרם הדם הוא מגרה הפרשת IGF מהכבד.
עם זאת, IGF-I מיוצר על-ידי כמעט כל הרקמות ובעל תפקיד אוטוקריני ופרקריני, בנוסף לתפקיד האנדוקריני הקלאסי. IGF-IR מתבטא ברוב הרקמות שבהן הוא ממלא תפקיד מרכזי במחזור התא. לרוב מופיעות רמות ביטוי גבוהות של IGF-IR במצב העוברי המאופיין בחלוקה תאית רבה, אולם רמות אלו יורדות לאחר הלידה ומגיעות לרמות נמוכות ביותר בתאים בוגרים שעברו התמיינות.
בזמן התפתחות גידול סרטני, רמות הרצפטור עולות. בסרטן שד מבוטאים כל רכיבי מערכת ה-IGF, כולל ליגנדים, רצפטורים וחלבוני קישור ולרוב הם בעלי רמות גבוהות של IGF-IR.
מחקרים פרוספקטיביים ורטרוספקטיביים שנערכו באוכלוסיות נשים בגילאים שונים מצאו קשר חיובי בין ריכוז IGF-I בזרם הדם וסיכון לפתח סרטן זה, בעיקר בנשים לפני גיל 50. בנוסף, נמצאו רמות גבוהות של IGF-I בסרטן פרוסטטה ובסרטן קולורקטלי.
הפעילות הביולוגית של IGF1 תלויה ביחס בין IGF1 חופשי לבין כזה שקשור לחלבוני הקישור. יותר מ-80% מה-IGFI הכללי קשור ל-BP3 ויוצר איתו מבנה בעל משקל מולקולרי גבוה ורק פחות מ-5% הוא IGF-I חופשי. IGF-I חופשי בסירקולציה הוא הפעיל ותפקידו העיקרי הוא לקדם גדילת תאים והישרדות. אם כן, ככל שיהיה יותר IGF1 חופשי וזמין שיקשר לרצפטור וישפעל אותו, כך יעלה הסיכון לקרצינוגנזיס, לאנטיאפופטוזיס ולטרנספורמציה.
מלבד GH, שמגרה הפרשה של IGF1 (אך מוריד BPs), גם לאינסולין השפעה על מערכת ה-IGF: אינסולין מעלה את רמות הרצפטור ל-GH ועל-ידי כך מגביר פעילות של GH ולכן הפרשת IGF1.
במקביל, אינסולין מוריד רמות BPs. התוצאה היא העלאת זמינות IGF1 לתאים. בנוסף, אינסולין עצמו דרך שפעול הרצפטור לאינסולין מגרה מסלולים תוך תאיים דרך ERK ו-PI3K וכך בעל פעילות מיטוגנית ואנטיאפופטוטית. רמות גבוהות של אינסולין משפעלות גם ישירות את IGF-IR, שמפעיל מסלול קרצינוגני.
אם כן, אינסולין ו-IGF1 הם מקדמי גדילת תאים והישרדות, וחשיפה כרונית לגורמי גידול אלה תזרז קרצינוגנזיס. השמנה (בעיקר אבדומינלית) וחוסר פעילות גופנית, גורמים לעמידות לאינסולין ולהיפראינסולינמיה. אינסולין מוריד רמות Binding Proteins IGF וכן רמות (Sex Hormone Binding Proteins (SHBP ועל-ידי כך מעלה זמינות IGF1 וכן זמינות הורמוני מין.
השמנה מובילה גם לעלייה בייצור אסטרוגנים מהפרקורסורים שלהם ברקמת שומן פריפרית (השמנה מובילה לעלייה בייצור אדרנוקורטיקלי של אנדרוגנים, והם הופכים לאסטרוגנים ברקמת השומן). הרמות הגבוהות של ההורמונים הללו מעלות סיכון לפתח סרטן:
1. רמות גבוהות ו/או חשיפה ארוכה לאסטרוגנים מעלות סיכון לסרטן שד ורחם;
2. רמות גבוהות של אינסולין מעלות סיכון לסרטן מעי גס, רחם, לבלב, כליות. אינסולין משמש גורם גדילה בפני עצמו ומעלה באופן ישיר סיכון לסרטן, אבל גם מעלה זמינות של IGF1 על-ידי הורדת רמות BP;
3. IGF1 מעלה סיכון לסרטן שד, פרוסטטה, סרטן קולורקטלי ויש עדויות שגם לסרטן ריאות;
4. אסטרוגן ו-IGF1 בעלי אפקט סינרגיסטי של קרצינוגנזיס בשד.