למרות ההתנגדות המזוינת בה נתקלו בחודש ינואר, לא ידעו הגרמנים על ההתארגנות המחתרתית לקרב ועוד פחות מכך היו מודעים לפעילות הנרחבת סביב מקומות המסתור. תוכנית הפעולה שלהם צפתה, כי יצליחו לגרש את רבבות היהודים הנותרים בתוך שלושה ימים ובכך לחסל סופית את הקהילה היהודית הגדולה ביותר באירופה. ב-18 באפריל 1943 נפוצו בגטו שמועות על אקציה המתוכננת ליום המחרת – ערב פסח תש"ג – והגיעו ידיעות על כיתור הגטו בידי הגרמנים והפולנים. רצים של אי"ל עברו מבית לבית, מסרו ליהודים שלמחרת צפויה אקציה וקראו להם להיכנס למקומות המסתור; לוחמי שתי המחתרות תפסו את עמדות הקרב המתוכננות. למחרת בשעה 06:00 בבוקר החלו הכוחות הגרמניים להיכנס לגטו, ולתדהמתם הותקפו בידי אנשי אי"ל. בשעה 17:30 פרץ קרב עז גם בכיכר מוּרַנוֹבְסְקָה, בה התבצרו כאמור אנשי אצ"י. שלוש שעות מאוחר יותר, לאחר שאיבדו כמה מאנשיהם, נסוגו הגרמנים מן הגטו. הייתה זו ההתקוממות העירונית הראשונה נגדם בכל רחבי אירופה הכבושה, והיום הראשון שלה הסתיים בתבוסתם. ב-20 באפריל נמשך הקרב בכיכר מורנובסקה, ואנשי אצ"י נאלצו לסגת ולעבור דרך מנהרה לצד ה"ארי" של ורשה לאחר שהגרמנים החלו להצית את הבתים שבאותו רחוב. לכל אורך היום המשיכו אנשי אי"ל לתקוף את הגרמנים, אשר לא הצליחו להיכנס ללב הגטו ובאחת הזירות אף נאלצו לסגת. למחרת נמשך הקרב בין אנשי אי"ל לגרמנים, אך הללו החלו לנקוט בטקטיקה שהפתיעה לחלוטין את המורדים: הצתה שיטתית של בתי הגטו, כדי למנוע מהלוחמים מחסה ובעיקר כדי להכריח את יושביהם לצאת מהם. עד 27 באפריל התחוללו קרבות נקודתיים בין אי"ל לגרמנים; ב-27 וב-28 בחודש תקפו שוב אנשי אצ"י באזור מורנובסקה. ב-1 במאי שוב תקף אי"ל, אך כעבור שבוע נפל בונקר הפיקוד (ברחוב מילא 8) ושם נהרגו מפקד הארגון, מרדכי אנילביץ, ואנשי מטהו. ב-22 באפריל הורה מפקד הכוחות הגרמניים, יִירְגֶן שְטְרוּפּ, להצית גושי בתים שלמים בגטו, ובאותו יום החלו הגרמנים להילחם נגד יושבי הבונקרים הלא-חמושים, כולל על-ידי החדרת גז רעיל לתוכם. ב-30 באפריל כבר היה הגטו כולו בלהבות וקבוצות בודדות של אזרחים חמושים ניסו להתגונן. אלפי אזרחים נאלצו לצאת מן הבתים הבוערים, שהפכו למלכודות תופת. רבים מהם נרצחו מיד.

באותם ימים התלבטו ראשי אי"ל כיצד לנהוג. לפני המרד הם שיערו, כי כולם ייהרגו בקרבות עם הגרמנים ולכן לא תכננו לצאת מן הגטו. אולם ההימנעות הגרמנית מקרבות ישירים והמעבר להצתת הגטו, גרמו לכך שרבים מהם שוב לא יכלו להילחם – ונותרו בחיים. כבר ב-28 באפריל עברו 40 מהם לצד ה"ארי". ב-1 במאי החליטו עקרונית יתר הלוחמים לעבור לצד ה"ארי", ובימים הבאים חיפשו מוצא דרך תעלות הביוב העירוניות. קבוצה ראשונה של לוחמים יצאה ב-7 במאי, ושרידי הלוחמים עשו זאת כעבור יומיים; חלקם נהרגו בקרב עם הגרמנים ב-11 במאי. אנשי אצ"י תכננו מלכתחילה לצאת מן הגטו אחרי הקרב במעוזם בכיכר מורנובסקה. חלקם נסוגו כבר ב-20 באפריל דרך מנהרה לצד ה"ארי". קבוצה נוספת עברה דרך תעלות הביוב ב-28 באפריל, אך כעבור יומיים התגלו בידי הגרמנים ביער סמוך לעיר, ומי שנותרו בחיים חזרו לוורשה. כל אותה עת ניסו נציגי אי"ל לקבל עזרה מן המחתרת, שהייתה כפופה לממשלה הגולה בלונדון – אך ללא הצלחה. רק ב-5 במאי ביקש ראש הממשלה הגולה, וְלָדיסְלָב שיקוֹרְסְקי, מתושבי ורשה לסייע למורדים; אך כבר כמעט ולא היה למי לסייע. המחתרת הקומוניסטית העניקה יותר סיוע, אך משאביה היו מצומצמים. ב-16 במאי הורה שטרופ לפוצץ את בית הכנסת הגדול של ורשה ברחוב טְלוֹמַצְקָה, אשר ניצב מחוץ לגטו, והודיע: "אין עוד רובע מגורים יהודי בוורשה". המשימה שאמורה הייתה להימשך יומיים-שלושה, נמשכה למעלה מחודש – ולמעשה לא הסתיימה גם אז. בחורבות המשיכו להסתתר יהודים במשך שבועות וחודשים, ומדי פעם היו הגרמנים לוכדים כמה מהם, שלעיתים ניסו להתנגד בכוח. התמשכותו של המרד – יהודי ורשה החזיקו מעמד ב-1943 יותר זמן מאשר צרפת ב-1940 – נבעה בראש ובראשונה מ"לוחמת הבונקרים": ההתבצרות של רבבות יהודים, מותשים ומורעבים, חסרי נשק ונעדרי הנהגה. הללו סירבו לצאת ממקומות המחבוא עד הרגע האחרון, כאשר האש והגזים לא הותירו להם מנוס. כמו לוחמי המחתרות, גם הם הופתעו מטקטיקת ההרס המוחלט של שטרופ, אשר שמה לאַל את התוכניות להתבצר תקופה ממושכת ככל האפשר. מרד גטו ורשה הפך לסמל של עמידה יהודית, וגבורתם של לוחמי המחתרות – כמעט כולם בשנות ה-20 לחייהם, ללא כל הכשרה צבאית – זכתה לתהילת עולם.