בשנת 1926, בהיותו בן 18, סיים דנין את בית הספר למסחר בירושלים והוזמן על-ידי יהושע חנקין (מראשי "הכשרת הישוב") לעבוד בבאר שבע במשרדי החברה. בעיר פעלה אז טחנת קמח בבעלות משפחות גורדון ושניידרוביץ' (שהוקמה על קרקעות שנרשמו על שמו של נתין עות'מאני בשם אברהם סוכולובסקי) וסביבם התרכזה הקהילה היהודית הקטנה בבאר שבע. אנשיה השתלבו בפעילות המסחרית השוקקת של העיר. החוזים לרכישת קרקע עם מוכרים בדואים נעשו בימי רביעי – ימי השוק, לאחר שמודד הכין תרשים של השטח הנמכר. רק בסופי השבוע שרר שקט בעיר ואפשר היה לשמוע את מנגינות המזרח מהגרמופונים שבבתי הקפה. קדמו לבואו של דנין לאזור - מספר סוחרים ואישים יהודיים שרכשו קרקעות בנגב, באזור עזה וליד רוחמה. ביניהם אביו של דנין, אברהם סוכולובסקי שעליו נאמר כי: הוא "רכש את הדונם הראשון בנגב". באותה שנה סיים דנין לרכוש חלקת קרקע בת 400 דונם בסמוך לבית העלמין הבריטי והיא נרשמה בטאבו ע"ש הכשרת היישוב. דנין למד לעומק את כל הצעדים המנהליים הדרושים לרכישת קרקע, הכיר את הבדואים ומנהגיהם ואף בילה שעות רבות כאורח רצוי באוהלי השיח'ים.
רכישת הקרקע הבאה בה היה מעורב – הייתה חלקה בת 18,000 דונם מזרחית לעיר. בשנת 1929, עם המאורעות, הוכרחו היהודים לעזוב את באר שבע. משרדי הכשרת היישוב נסגרו וטחנת הקמח נמכרה בלית ברירה לשכן המוסלמי. במסדרונות הקק"ל פחתה ההתלהבות מהמשך הרכישה בנגב ובמסדרונות משרדיה נשמע המשפט "הנגב לא יברח". בעת שהותו בשנית בתל אביב, השתלב דנין בחיי החברה של העיר. כך למשל, בשנת 1932 השתתף דנין "יפה התואר" (כך דווח על האירוע בעיתון "דבר") בתחרות "מרוץ אופנוע" (עד 5 כוח סוס) שנערכה לאורך כ–35 ק"מ על חופי העיר וזכה במקום השני. בשנת 1934, חזר דנין לנגב ולבאר שבע והמשיך ברכישת אדמות אל-סיר (כיום עמק שרה) עבור משה סמילנסקי שהצליח לגייס קבוצת בעלי הון יהודים בבריטניה. בדרך זו הצליח משה סמילנסקי לרכוש עד לפרוץ המרד הערבי בשנת 1936 כ-100,000 דונם אך נאלץ בהמשך השנים הבאות למכרם לקק"ל ולהכשרת הישוב משום שיהודי בריטניה סירבו לשלם עבור "פרדסים באוויר" ומשום פחדם להגיע לאזור.
הבדווים בעיר קיבלו את דנין החוזר במאור פנים ואמרו לו: "מי ששתה פעם אחת את מי באר שבע חייב לחזור אליה". בשנת 1935 התחתן דנין ואשתו שרה עברה להתגורר עמו לבאר שבע. בין באי ביתו היה קצין המחוז הערבי עארף אל עארף, נכבדי העיר וקצינים גבוהים מהשלטון הבריטי בעזה ובבאר-שבע. הבדואים רכשו לו כבוד והבריטים ראו בו בן שיח הוגן עד כדי כך שהוצע לו להתמנות למושל הצבאי של באר-שבע. דנין סירב ביודעו כי בתפקידו לא יוכל לעולם לספק את בני השבטים את אשר הבטיח להם כרוכש קרקע.
בשנת 1936, הוכרח דנין בשל החשש לחייו, לעזוב בשנית את העיר. בעת המרד, המשיך דנין ברכישת קרקע על-אף שישב בתל אביב כשהוא נעזר בידידו קצין המחוז עארף אל עארף. נראה שמכוח הידידות ביניהם ובסיוע תשלומים מרובים – מוכן היה קצין המחוז לזרז את השלמת עסקות הקרקע על-אף המצב המתוח. בתקופה שעדיין נע בחופשיות בנגב נהג דנין לבקר את ידידיו הבדואים במאהליהם ולהביא עמו כתשורות למארחים: 2 כבשים, שק אורז, שק סוכר, קפה וסיגריות, מחווה שהתקבל בעין יפה והקל על המשא-ומתן. כשנה לאחר פרוץ המאורעות, הצליח דנין להעביר על שם חברתו כ – 10,000 דונם באזור ביר עסלוג', שיותר מאוחר, הוקם עליה מצפה רביבים.
הספר הלבן הבריטי משנת 1939 וחוקי הקרקעות משנת 1940 האיצו את פעולות היישוב לרכישת אדמות הנגב. הקק"ל חזרה לשתף פעולה עם הכשרת היישוב ודנין שב לאזור. בשנת 1942 הורה לו יוסף ויץ, להמשיך לרכוש במהירות את קרקעות הנגב באזור באר שבע ולהתחיל מייד בחרישתן. העימות עם האריסים הבדואים הצפויים להיות מגורשים - התחדד ובשנת 1943 הפסידה הכשרת היישוב במשפט כשנתבעה על-ידי אריסים ממערב הנגב והוכרחה עקב כך לוותר על אחת העסקות. בקק"ל נחרדו מהתוצאה ולחצו על אלטשולר ודנין לסיים במהירות את עסקת קרקעות עסלוג'. התמחותם של השניים בנפתולי החוק אפשרה לסיים את העסקה ללא תביעת בעלות או פיצויים. ביולי 1943, קמה תחנת ניסיונות על קרקעות עסלוג' שנקראה מצפה וכונתה על-ידי גרעין המתיישבים שם בשם תל-צופים ויותר מאוחר רביבים.
העובדה שהבדואים לא החזיקו קושאנים ושאדמותיהם לא היו רשומות במשרדי האחוזה (טאבו) בעזה, חייבה את הממשל הבריטי ליצור נהלים מוקפדים לפיקוח על מכירת הקרקעות. במיוחד הכבידו הבריטים את עול הפיקוח על קרקעות שטרם הושלם שם הסקר הקדסטרי. הבקרה הפכה להיות ארוכה ומדוקדקת והתנהלה בפני כמה ערכאות; החל מאמצע שנות השלושים היא לבשה אופי מחייב, כאשר התקנות והתיקונים לחוקי הקרקע נעשו לחוקי קרקע מחייבים.