הפיכת הנצרות מדת נירדפת לדת הקיסרות ע"י הקיסר קונסטנטינוס ב-313 לסה"נ סימנה את ראשיתו של מפנה הדרגתי לרעה במצבם של יהודי העולם הנוצרי בקיסרות המזרחית והמערבית. לאחר הפיכת הנצרות לדת הקיסרות הכנסייה הנוצרית הפעילה לחצים על הקיסרים במטרה לעצב מדיניות אנטי-יהודית. מטרת הכנסייה הייתה לבודד את היהודים, להשפילם, להביא לחיסול הארגון המרכזי והמקומי שלהם, ולנצרם. התהליך של עיצוב מדיניות הכנסייה כלפי היהודים החל במועצות הנוצריות החל מ-306.
החקיקה הקיסרית
חוקי קונסטנטינוס הגדול (306 - 337 לס')- לאחר ההכרה בנצרות כדת האימפריה נחקקו חוקים נגד היהודים שנגעו בארבעה נושאים:איסור הגיור, הגנה על משומדים ואיסור להחזיק בעבדים נוצרים. ב-329 חקק קונסטנטינוס חוק שאסר על פגאנים ונוצרים לבקר בבתי כנסת והטיל על השופטים לקבוע את העונש.
חוקי קונסטנטינוס השני (337 - 360) - ב-13 באוגוסט 339 נחקק חוק שנועד להבטיח הפרדה מוחלטת בין יהודים לנוצרים. היו בו 3 סעיפים: איסור נשואים בין יהודים לנוצרים. העונש היה גזר דין מוות. הגנה על משומדים ואיסור להחזיק עבדים לא יהודיים. הסעיף האחרון היה בעל משמעות כלכלית חמורה מפני שנאסר על יהודים בעלי מלאכה וחקלאים, להחזיק עבדים בכלכלה המבוססת, בחלקה, על עבודת עבדים. ב-353 נחקק חוק שאסר על נוצרים להתגייר.
בניגוד למצב בתפוצות, בהן החקיקה נגד היהודים לא נאכפה מסיבות שונות בפרובינקיה פלשתיניה הייתה פעילות נוצרית אנטי-יהודית משום שהכנסייה שאפה להפוך את ארץ הקודש לנוצרית. מרד גאלוס ב-351 לס' פרץ בגליל בתגובה לרדיפות הדתיות של קנסטנטינוס השני.
המדיניות כלפי היהודים עברה עליות ומורדות. בתקופת הקיסר יוליאנוס הכופר (360- 363) היה שיפור ניכר ביחס ליהודים בשל התנגדותו לנצרות, ואף התעוררה התקווה לבנייתו מחדש של בית המקדש. בתקופת הקיסר האריאני וואלנס (364- 378) חל שיפור זמני במצבם.
חוקי תיאודוסיוס הראשון (379 - 395) - תיאודוסיוס הראשון היה השליט האחרון של האימפריה הלא- מחולקת. תיאודוסיוס דחה את הלחצים מצד הכנסייה לצמצם באופן דרסטי את זכויות היהודים. הוא הגביל במידה מסוימת את זכויות היהודים אבל שחרר אותם מהחובה להתנצר שחלה על כל תושבי האימפריה ואף חוקק חוקים שנועדו להגן עליהם. אבל, הקיסר תיאודוסיוס נתן היתר להריסת בתי כנסת בשלהי המאה ה-4 לסה"נ.
הכנסייה הפעילה לחץ כבד על הקיסרים לחוקק חוקים אנטי- יהודיים. אבל, עד ימי הקיסר תיאודוסיוס הראשון (379 - 395 ) עיקר החקיקה הייתה במאמץ לחיסול ההשפעה היהודית ומניעת גיור ולא בגזירות נגד היהודים והיהדות. היהודים נחשבו לאזרחים רומיים מאז ימי הקיסר קרקלה ( 212 לסה"נ) הדת היהודית הייתה מוכרת והיהודים נהנו מאוטונומיה. עד המאה ה- 5 לסה"נ החקיקה לא הייתה יעילה ולא נאכפה.
יש חילוקי דעות בין החוקרים אם המאבק נגד "ההשפעה היהודית" מעיד על קיומה במאה ה- 4 לסה"נ או שהכנסייה פעלה לניתוק מוחלט בין היהדות לנצרות והחקיקה נבעה מהחשש מהשפעה יהודית על נוצרים. לואיס פלדמן העלה ספק סביר לגבי מידת האכיפה של החוקים נגד היהודים במאה ה- 4 לסה"נ. הוא העלה את השאלה האם החוקים נגד היהודים ודברי אבות הכנסייה נגד היהודים מעידים על מציאות או על תחושת איום מפני השפעתה המתמשכת של היהדות לא רק על פגאנים אלא גם על נוצרים. פלדמן הדגיש את החזרה המתמשכת על החוקים נגד היהודים בחקיקה הקיסרית כראייה שהם לא נאכפו. רק במאה ה-4 לסה"נ הייתה חזרה של 9 פעמים על אותם חוקים שנגעו לגיור. הקיסרים הנוצרים היו נתונים ללחץ מצד הכנסייה אבל החזרה על אותם חוקים אינה מעידה על אכיפה. פלדמן הביא ראיות מהמשפטן פאול (300 לסה"נ) שסיפרו על החוקים קיבל סמכות ליגלית ע"י הקיסר קונסטנטינוס שהעיד שהחוקים נגד היהודים לא נאכפו.
פלדמן הצביע גם על כוחם הכלכלי של היהודים כגורם בולם אכיפה. למשל, ב-393 לסה"נ ניתנה הוראה קיסרית למפקד העליון של הצבא במזרח להגן על בתי כנסת מפני הריסה. ב-397 לסה"נ יצאה הוראה קיסרית לשופט באיליקיום להודיע למושלים שעליהם לבטל התקפות על בתי כנסת יהודיים.בחוק מ-407 לסה"נ מצא פלדמן רמז לגבי הקושי לאכוף חוקים נגד כופרים והצורך לחזור על החוקים הקיימים. פלדמן הצביע גם על חוסר היעילות והשחיתות של המינהל הקיסרי כמכשול לאכיפת חוקים.
גורם נוסף שמנע אכיפה יעילה היו המלחמות. המאה ה-4 לסה"נ הייתה רצופה במלחמות אזרחים ובמלחמות נגד אויבים מבית ומבחוץ. האם יכלו הקיסרים להתפנות לטפל באכיפת החוקים נגד היהודים בתנאים אלה. כמו-כן היו בקיסרות מאבקים על השלטון. ב-306 לסה"נ פרצה שורה של מלחמות אזרחים שהסתיימה בערך ב-313 לסה"נ. ב-365 לסה"נ פרצה שוב מלחמת אזרחים בשל מאבקים על השלטון.
ב-383 לסה"נ פרץ מרד של הגנרל מכסימוס בבריטניה והוא הובס סופית ב-388 לסה"נ . השליטים הרומיים היו עסוקים במאבקים ממושכים עם הסאסנידים במזרח לאורך גבולות ארוכים. ב-363 לסה"נ נהרג הקיסר יוליאנוס בקרב נגד הסאסנידים. כמו-כן, השליטים הרומיים היו עסוקים במלחמות עם הברברים בצפון ועם מרידות השבטים בתוך האימפריה. ב-375 לסה"נ נערך מסע צבאי נגד השבטים הגרמנים שהסתיים ב-378 לסה"נ בתבוסה ובמות הקיסר ואלנס. שני שלישים מהצבא הרומי אבדו בקרבות.
יתר על כן, בממלכת הסאסנידים הייתה אוכלוסייה יהודית גדולה שהייתה בקשרים עם היהודים באימפריה הרומית. ב-351 לסה"נ מרדו יהודים בגליל בשלטון הרומי על-רקע השמועות על מפלת הצבא הרומי נגד הסאסנידים. האם בתנאים אלה היה אינטרס להגביר את האנטגוניזם בין היהודים לשלטון הקיסרי?
הפער בין החקיקה לאכיפתה כתוצאה מהיותם של הקיסרים עסוקים בקרבות הישרדות בתוך הקיסרות ומחוצה ובשל הביורוקרטיה הכושלת והשחיתות יצר מצב שאם כי להלכה הוחמר מצבם של היהודים הרי במציאות מצבם לא היה חמור במזרח האימפריה לעומת מערבה. סטוארט לסטנר (Stuart Listener ) קבע שמלבד פעולות עויינות מדי פעם לא הייתה רדיפה שיטתית של היהודים ע"י הקיסרים בקונסטנטינופול עד ימיו של תיאודוסיוס הראשון במאה ה-5 לסה"נ. מצבם של היהודים במזרח היה טוב יותר לעומת מצבם במערב אירופה.
היהודים והכנסייה
לאחר הפיכת הנצרות לדת הקיסרות היהודים רחשו איבה לכנסייה ולקיסרים הנוצרים. יש עדויות שהם לא גילו נכונות להיכנע ללא קרב. אחד האמצעים היה שיתוף פעולה עם הכת האריאנית נגד הכנסייה הרשמית. דוד רוקח (David Rockah) הביא את התזות של מארסל סימון (Marcel Simon) וקאיזר פוגט (Kaiser Vogt) לפיהן נוצר שיתוף פעולה בין יהודים ופגאנים נגד הנצרות. מול האיום הנוצרי נוצרה קואליציה פגאנית- יהודית. יחסם של אותם חוגים פגאניים שבעבר התנגדו להשפעה היהודית השתנה על-רקע התפשטות הנצרות. יש עדות מסמירנה סביב אמצע המאה ה-2 לסה"נ ומקרתגו בראשית המאה ה-3 לסה"נ על שיתוף פעולה פגאני- יהודי נגד נוצרים.
האנטגוניזם בין היהדות לכנסייה הנוצרית הלך וגבר ומשלהי המאה ה-3 לסה"נ האנטגוניזם הלך והחמיר. מאמצע המאה - 4 לסה"נ עד הכיבוש הערבי רוב היהודים נמצאים תחת שלטון נוצרי-ביזאנטי. החל משלהי המאה ה-4 ובעיקר מהמאה ה-5 לסה"נ יחסי הכוחות הוכרעו לרעת היהודים ומצבם הלך והידרדר בהדרגה.