הסונטה של פרופסור אמריטה

במה עסק המחקר שלך בדוקטורט?

גוזס: "כבר במהלך הדוקטורט עבדתי על חלק מהנושאים עליהם אני ממשיכה לעבוד כיום. במהלך הדוקטורט במכון ויצמן למדע, אותו השלמתי ב-1979, התמקדתי במנגנוני בקרה בהתבטאות הטובולין במוח המתפתח. חלבון הטובולין נקרא כך, כי הוא יוצר מיקרו-צינוריות (מיקרו-טיובולי = מיקרוטובולי) בתאי העצב וכך הוא שומר על מבנה תא המוח ומוליך חומרים. לתא עצב טיפוסי יש גוף תא ושלוחות ארוכות. טובולין הוא חלבון חיוני המהווה את אבן הבניין של המיקרו-צינוריות, הבונות את שלד תא העצב ומערכת התובלה התוך תאית. בלעדי המיקרוטובולי המוח לא יתפקד כי אין שמירה על מבנה והולכה בתאים".

מה היו התגליות במחקר הטובולין?

גוזס: "היו לי אז תגליות מעניינות מאוד. מצאתי, למשל, שלטובולין יש הרבה מופעים (תת-יחידות), המשתנות במשך התפתחות המוח. כמו-כן גיליתי טובולין בסינפסה (נקודת הקישור בין תאי עצב המשמשת לתקשורת חשמלית) וגם גיליתי טובולין אופייני למוח. פורסמו מאמרים רבים על מחקר זה בכתבי עת חשובים כגון Nature ובכתב עת של האקדמיה הלאומית למדעים בארה"ב. זה היה יוצא דופן באופן יחסי למעמדי כדוקטורנטית. בתום עבודת הדוקטורט קיבלתי את פרס לנדאו לסטודנטים מצטיינים במיוחד". בתום הדוקטורט נסעה גוזס לפוסט דוקטורט (השתלמות בתר דוקטורית) למשך שנתיים ב-MIT מסצו'סטס, שאז נחשבה לאוניברסיטה הטובה ביותר בארה"ב, במימון מלגת ויצמן היוקרתית, אותה קיבלו אז רק חמישה משתלמים מכל הארץ.

כיצד התפתח המחקר בתקופת הפוסט דוקטורט?

גוזס: "במסגרת המחקר ב-MIT, גיליתי פיזור ייחודי ושונה של תת-היחידות של חלבון הטובולין בתוך תא העצב. כיום לנושא של אפיון ביטוי גנים בתאים בודדים ישנה תהודה גבוהה. כך למשל, אני עורכת וכותבת עם שותפים כרך בנושא זה לעיתון מדעי מוביל, שכן הייתי בין הראשונים בעולם שדיברו על הכנת חלבונים מתא בודד. מאפיון תא המשכתי לאפיון מולקולות בודדות והייתי הראשונה בעולם שהכינה (יחד עם שותפים) נוגדנים חד-שבטיים נגד חלבון הטובולין, שזיהו תת-יחידות שונות. נוגדנים אלה משמשים אותי וחוקרים נוספים לזיהוי מיקום תת-היחידות ולזיהוי טובולין אופייני למוח. "המשכתי להשתלמות נוספת במשך שנה וחצי במכון סאלק בקליפורניה כעמיתת מחקר ושיתפתי פעולה עם Scripps Clinic and Research Foundation. בקליפורניה, התחלתי לבצע ניסיונות בשיטות של הנדסה גנטית. ועם הידע שצברתי בהנדסה גנטית חזרתי למכון ויצמן כמדענית בכירה, בגיל 33. עבדתי במכון ויצמן שש שנים, הייתה לי שם קתדרה לפיתוח הקריירה וניהלתי מעבדת מחקר פעילה".

ספרי על שיבוט הורמון ה-VIP גוזס: "בעבודתי במכון ויצמן שיבטתי גן של הורמון שנקרא VIP, הורמון שלימים מצאנו שהוא חיוני לתפקוד המוח ולפעילותו התקינה. ניסיתי למצוא מהו המנגנון שמפעיל הורמון זה להגנה על המוח. לאחר שקיבלתי מעמד של פרופסור חבר במכון ויצמן, נסעתי לשבתון למשך שנה מטעם המכון ב-NIH מכוני הבריאות האמריקנים צפונית לוושינגטון, שהם מכוני המחקר הרפואי הגדולים ביותר בעולם. על-מנת לברר את מנגנוני הפעילות של VIP בחיה השלמה, חברתי ב-NIH לשותף מומחה והתחלנו לייצר עכברים טרנסגניים, שמבטאים את הורמון ה-VIP בצורה לא תקינה. מצאתי שבעכברים האלו יש פגם בכל הקשור לזיכרון ולמידה. מסקנתי הייתה שהורמון ה-VIP חיוני ככל הנראה לזיכרון ולמידה". מתי חזרת לאוניברסיטת תל אביב? גוזס: "חזרתי לאוניברסיטת תל אביב כפרופסור חבר בשנת 1990, בשנת 1993 קיבלתי מעמד של פרופסור מן המניין בביוכימיה קלינית בגיל 44, ומגיל 48 אני מכהנת כמופקדת הקתדרה ע"ש לילי ואברהם גילדור לחקר גורמי גידול. מבחינה מדעית כראש מעבדה (מעבדת אלטון) המשכתי להתמקד בנושא הבנת מנגנוני בקרה על תפקודי המוח, למשל, כיצד הורמון ה- VIP גורם להגנה. בשיתוף פעולה ארוך שנים עם מדען במכוני הבריאות האמריקנים, התחלתי לבודד חלבונים חדשים שלא היו ידועים אז למדע ומתווכים את הפעילות של VIP על-ידי תאי התמיכה במוח. "נסעתי עם משפחתי (בעלי המדען והבת שלנו) מדי שנה בקיץ למכוני הבריאות האמריקנים ועבדתי שם לתקופות קצרות ופוריות, כאשר חלק ממימון המחקר ניתן ממענקים של הקרן הדו-לאומית ארה"ב-ישראל. מקרן זו גם קיבלתי שני פרסים - כמדענית הצעירה שהגישה את הצעת המחקר הטובה ביותר בארץ כאשר חזרתי למכון ויצמן כמדענית בכירה (פרס ברגמן) וגם פרס על הצעת המחקר הכי טובה במדעי הבריאות בשנת 2000, כפרופסור מן המניין באוניברסיטת תל אביב". במחקר המשותף עם מכוני הבריאות האמריקנים התחילו גוזס ועמיתה למחקר, לגלות חלבונים חדשים וגנים חדשים למדע בעזרת השיטות להנדסה גנטית שהיו ברשותה ומצאו שני חלבונים חדשים, האחד מהם חלבון חדש אותו כינו ADNP. תגלית זאת פורסמה לראשונה ב-1999. במהלך השבתונים ושיתוף הפעולה עם ה-NIH, שימשה גוזס גם כ- Fogarty-Scholar-in-Residence, מעמד יוקרתי מאוד, בו שימשה בזמנה גם מרגרט מיד. במהלך אחד השבתונים בגרמניה קיבלה גוזס גם את פרס הומבולד היוקרתי.

מה היה תהליך השיבוט של חלבון ADNP שגיליתם? גוזס: "בשלב הראשון עשינו לחלבון ADNP שיבוט מולקולרי ומצאנו שהוא מתווך פעילות של VIP ושומר על חיוניות של תאי עצב. מצאנו מתוך ADNP (חלבון מאוד גדול) מקטע חלבוני קטן מאוד, שבעצם מזרז את הפעילות של חלבון ADNP האנדגוני (החלבון הקיים בגוף). בשלב הבא הבנו ש-ADNP חיוני להתפתחות המוח, כי כאשר ניסינו לייצר בשיטות של הנדסה גנטית עכברים שאין להם את החלבון הזה, ראינו שבלי ADNP המוח לא מתפתח, פשוט אין עכברים ללא ADNP. "סטודנטית שלי בשנות התשעים של המאה הקודמת, ד"ר מירב בסן, שעבודת הדוקטורט שלה הייתה חיונית לגילוי החלבון ADNP ולביצוע השיבוט המולקולרי לגן של ADNP מעכבר, תהתה אם מהגילוי הזה יהיה בסוף דוקטורט, והנה היום הרבה מאוד חוקרים עובדים על החלבון הזה. ד"ר מירב חסן היא היום סגנית נשיא בחברת טבע. גם סטודנט שלי אז, פרופסור אלברט פינחסוב, שהיום הוא סגן נשיא ודיקן למחקר ופיתוח באוניברסיטת אריאל, ניגש אלי והכריז: 'אני לא מקבל עכברים ללא ADNP, מה נעשה'? אמרתי לו 'בוא נסתכל ונראה מה קורה' ואכן גילינו ש-ADNP הוא חלבון חיוני ליצירת המוח. ד"ר שמואל מנדל, כיום מנכ"ל חברת ביוטק ישראלית, היה אף הוא שותף פעיל לגילוי מנגנוני פעילות ADNP בהגנה על המוח".

אילו לקויות נוספות גיליתם כאשר יש מחסור בחלבון ADNP?

גוזס: "מצאנו שכאשר יש מעט ADNP החיות לא לומדות כל כך טוב, לא חברותיות לעיתים, או שאינן זוכרות את מי הן ראו מבחינה חברתית לפני רגע. ביצענו עבודה מעמיקה בחקר ADNP ואנחנו מכירים היום הרבה חלבונים וגם אתרים בדנ"א אליהם הוא נקשר ואיתם הוא מגן על המוח. כאמור, זה חלבון גדול וחשוב לא רק להתפתחות המוח, אלא להתפתחות בכלל ולשמירה על חיוניות. הראנו שבעיות בביטוי ADNP קשורות לפתולוגיה של סכיזופרניה וגם לפתולוגיה של מחלת אלצהיימר. ADNP, כאמור, נקשר לדנ"א ומבקר פעילות של גנים חשובים וגם יוצא מגרעין התא ונקשר למיקרוטובולי (מיקרו-צינוריות). מה הדרך שמצאתם להגביר את פעילות חלבון ADNP ולשפר את הלקויות? גוזס: "גזרנו מקטע קצר של חלבון ה-ADNP, שמגביר את הפעילות של החלבון בשימור פעילות המיקרוטובולי – החיוניים למבנה ותפקוד תא העצב. ברגע שגיליתי את המנגנון של החלבון ושל המקטע ממנו שנקשר למיקרוטובולי, למעשה סגרתי מעגל וחזרתי לממצאים הראשונים מעבודת הדוקטורט שלי. בינתיים גם התברר שמיקרוטובולי חשובים מאוד ליצירת קשרים (סינפסות) בין תאי עצב, כלומר חיוניים למנגנוני זיכרון ולמידה וחברתיות. "בעבודות אחרונות גילינו שכשיש חסר בחלבון ADNP בעכברים, אז יש פחות קשרים בין תאי עצב. כמו-כן גילינו שכשאנו נותנים לעכברים במתן של תרסיס לאף את מקטע החלבון הקצר שנגזר מ-ADNP (שאנחנו קוראים לו NAP ומבחינת פיתוח תרופה – דוונטיד או CP201), הוא מזרז את יצירת הקשרים בין תאי עצב (סינפסות), מזרז זיכרון ולמידה ומזרז התפתחות מהירה יותר. עכברים המראים חסר חלקי ב-ADNP מראים גם ירידה בתקשורת השמעת קולות והטיפול ב-NAP משפר מאוד את התקשורת הקולית".

השאלה הבאה ברצף המחקרים של פרופסור גוזס הייתה 'מדוע נולדים ילדים עם תסמיני אוטיזם להורים בריאים?' בניגוד לידע שהיה קיים כשהחלה גוזס את מחקרה המדעי ולא ידעו עדיין לשבט גנים, כיום, לדבריה, אנחנו יודעים את מבנה הגנום האנושי ויכולים לרצף את הרצף הגנטי, יחסית, מאוד מהר וגם למצוא מוטציות מהר מאוד בתהליך זול. גוזס: "הגנטיקה התפתחה ומאפשרת לנו כיום ריצוף גנטי מהימן. יש לנו שני הורים בריאים ופתאום נולד להם ילד על הרצף האוטיסטי, למה זה קורה והאם אפשר לטפל בו? היום אנחנו יכולים לרצף את הדנ"א של ההורים וגם את של הילד ולראות מה ההבדל ביניהם, רבות הודות לממצאי המחקרים שתיארתי. ADNP התגלה כאחד הגנים העיקריים שעובר שינוי נקודתי, כנראה בעובר המתפתח, כתוצאה מכך נוצר חלבון קצר יותר ומבוטא בחסר והילד לוקה בסינדרום ADNP – סינדרום שמאופיין בימים אלה בהתפתחות מואטת, הפרעות בלמידה ותסמינים אוטיסטיים. "העכברים בניסוי שלנו, שלהם יש חסר חלקי בחלבון ה-ADNP, מצבם דומה מאוד לילדים. בעבודתנו שהתפרסמה לאחרונה, הראנו שאנחנו יכולים לתקן הרבה מאוד הפרעות בעכברים פגועי ה-ADNP שמקבילות לפגיעות שיש בילדים הלוקים בסינדרום ה-ADNP. הטיפול הוא טיפול ממוקד שבו אנחנו מחזירים חלק מפעילות החלבון. עבודה זו התפרסמה גם בעיתון היוקרתי Journal of Clinical Investigations וכבר זוכה להדים רבים.

ב-2001 הקימה גוזס את חברת אלון טרפויטיקה, יחד עם רמות שליד אוניברסיטת תל אביב ואנשי עסקים. בה בעת שהיא ועמיתיה החוקרים סברו שהגילויים שלהם יתאמו למחלות שיטיון (אלצהיימר) ושסעת (סכיזופרניה) שבשתיהן ישנו מופע לקוי של ADNP בהשוואה לאנשים בריאים.

מדוע הקמת את חברת אלון טרפויטקה?

גוזס: "כיהנתי כמדענית הראשית של החברה ומטרת הקמתה הייתה ניסויים קליניים. המימון הגיע תחילה מארה"ב ואחר כך מקנדה. החברה עבדה בשיתוף עם אוניברסיטת תל אביב שתמכה במחקר. בניסיונות קליניים באנשים עם הפרעה קוגניטיבית קלה שמקדימה למחלת אלצהיימר, ראינו שיפור אצל המטופלים ביכולת הזיכרון לטווח קצר. במקביל, פסיכיאטרים מפורסמים מרחבי ארה"ב ביצעו ניסוי קליני בחולי סכיזופרניה בפיקוח ה-FDA ושם הטיפול היומיומי בדוונטיד CP201, שיפר את ההתנהגות היומיומית. המולקולה ניתנה כתרסיס לאף בדיוק כמו בניסוי בעכברים". לימים, נמכרה חברת אלון, הטכנולוגיה חזרה לרמות שליד אוניברסיטת תל אביב ורמות חתמה על חוזה רישוי בלעדי לחברה ישראלית בשם קורוניס נוירוסיינסס, שמטרתה לפתח את הטכנולוגיה הייחודית. כיום קורוניס נוירוסיינסס, בהנהלת ד"ר אריק מסיקה, מנכ"ל ונשיא, ד"ר סער עוז, סגן נשיא לפיתוח תרופות ופרופסור גוזס כמדענית הראשית לקחו על עצמם את פיתוח CP201 לטיפול בילדים הסובלים מתסמונת ADNP. היכן אתם נמצאים במעבר מחקר ה-ADNP לשלב היישומי? גוזס: "הצגנו את הממצאים והתוכנית כבר בפני ה-FDA (המנהל האמריקני לתרופות) והוועדה התרשמה לחיוב מהתוכנית הקלינית שלנו. ה-FDA אישר לנו התוויה של תרופת יתום לתסמונת ה- ADNP הנדירה. אנחנו צופים שפיתוח התרופה לתעשיה אמור להתרחש במהירות וכעת אנו עסוקים בגיוס המשאבים לניסוי הקליני ומוכנים לשלב הבא של הפיתוח.

כיצד בא אצלך לידי ביטוי השילוב בין משפחה וקריירה? פרופסור גוזס גאה בבתה ובנכדיה לא פחות מאשר בהישגיה האקדמיים מרחיקי הלכת. כך למשל, כאשר היא מתפארת בהישגיה של בתה ובנכדה תום שהוא רק בכיתה ב' וכבר היה בתחרות שחמט בה זכה באחד המקומות הראשונים. גוזס: "השילוב בין משפחה וקריירה היה עבורי עניין שבשגרה, מעולם לא עלתה סוגיית הבחירה בין השניים. כשבתי נולדה הייתה לי עזרה מאמי שגם עזרה לי למצוא מטפלת נהדרת שטיפלה בבתי עד עד גיל 5. העובדה שהייתה לי מטפלת כזאת לאורך שנותיה הראשונות של בתי, שהן שנים קריטיות בחיי ילד, עזרה לי מאוד. כשבתי גדלה גרנו בנס ציונה והקרבה למכון ויצמן גם סייעה לא מעט. עדי גם השתתפה בחופשות בקייטנה של המכון ותמיד הכריזה בגאווה כילדה, שאימא שלה מדענית במכון ויצמן".

מה דעתך על ההתייחסות לנשים במדע? גוזס: "כשהייתי צעירה מאוד כמדענית במכון ויצמן, ניגשתי לאחד הגנטיקאים שהייתה עליו שמועה שאינו מקבל נשים. דיברתי איתו והוא לא התלהב באופן מיוחד. הלכתי למישהו אחר שדווקא כן התלהב. אני בדיעבד שמחה שלא התקבלתי. הרגשתי שאתגרו אותי כמדענית אישה אבל מבחינתי הכל התרחש לטובה". בתקופת הפוסט דוקטורט ב-1979 ב-MIT, שנחשבה אז לאוניברסיטה הטובה ביותר בארה"ב, הצטרפה גוזס לקבוצה של סטודנטיות ופוסט דוקטורנטיות שהתאגדה במטרה לשבור את תקרת הזכוכית. היו שם נשים שהצליחו להתקדם, לדבריה. גם באוניברסיטת הרווארד, שעם בית הספר לרפואה שלה שיתפו פעולה, היו נשים שהתקדמו. חברות הקבוצה התכנסו אחת לחודש והזמינו מרצים מרחבי ארה"ב. גוזס: "אני זוכרת שתי הרצאות שהשפיעו עליי במיוחד. אחת של מדען מ-MIT שאמר לנו שכנשים, בין אם אנחנו לפני הפוסט דוקטורט ובין אם סיימנו אותו, עלינו לא לשאוף ללכת למוסדות אקדמיים לא ידועים, אלא לשאוף להגיע למוסדות הידועים ביותר. הגישה אז במדע התמקדה במחקר בסיסי ופחות במחקר יישומי. הייתה מרצה נוספת ממשפחה עשירה מאוד שבעלה היה עורך עיתון Science. היא סיפרה שהיא מגדלת ארבעה ילדים ושמניסיונה, קשה להיות אישה במדע ולהצליח ובמקביל לגדל ילדים, ללא תמיכה של מטפלת טובה ותמיכה רציפה בכלל מהבית.

האם השתנה לדעתך היחס לנשים במדע במהלך המסלול האקדמי שלך מאז ועד היום?

גוזס: "ברור שהמצב השתנה מאז בכל הקשור לנשים במדע אבל אני עדיין רואה חסמים. ישבתי יותר מפעם אחת בוועדות שהיו בהם רק גברים. בתקופת הפוסט ב-MIT אני זוכרת שהחוקרים הגברים היו הולכים לשתות בפאב בימי שישי ואני רציתי להיות חלק מזה, אבל אני לא שותה והרגשתי לא שייכת. גם היום יש במידת מה חברותא בין החוקרים ואולי החוקרות יכולות להיות חברות שלהן אבל הן לא ממש חלק מהחברותא הזאת. "היום כשאת מסתכלת מסביב ורואה כמה נשיאות אוניברסיטה יש, כמה רקטוריות או דקאניות יש, אז אין הרבה. כשקיבלתי תואר פרופסור מן המניין בגיל 45-44, קיבלתי גם מיד קתדרה שאני הבאתי את התורם להקמתה. הרגשתי באותה נקודת זמן שאני ממש הולמת בראשי בתקרת זכוכית. את מסתובבת בין מדענים גברים שלא תמיד טובים יותר ממך, אבל הם בטוחים יותר בעצמם, יש להם את ההורמון הגברי, שלנו הנשים אין, והם דוחפים קדימה. גם אני כמובן דוחפת קדימה, אבל למשל, כשנסעתי עם הבוס שלי בפוסט דוקטורט ב-MIT לרכוש דברים למעבדה, הגענו לשם ואמרו: 'הדוקטור והאחות', למרות ששנינו היינו דוקטורים. אנשים תמיד יוצאים מנקודת הנחה, לעיתים גם היום, שהמוביל הוא הגבר. הזמינו אותי לסין ב-2008, בעלי הצטרף אלי כמלווה והסינים כל הזמן שאלו אותו מה הוא עושה ואם הוא רוצה לעבוד איתם, כשבעצם הם הזמינו אותי והוא היה המלווה שלי. עבדתי גם המון עם יפן וכאשר באתי לבד הם תמיד התייחסו אלי יפה מאוד, אבל כשהגעתי עם בעלי הוא הפך להיות מוקד ההתייחסות העיקרי". גוזס מצביעה על מגמה חיובית של פנייה גבוהה יותר של נשים מגברים למעבדה שלה והיא מניעה אותן לפרוץ דרך ולהתקדם הלאה. עד כה הנחתה למעלה מ-60 סטודנטים שסיימו אצלה את המסלול והגיעו לעמדות מפתח במחקר ובתעשיה. הם הפכו בעצם לשגרירים שלה בשטח והיא מדי פעם נעזרת בהם כדי לקדם מיזמים.

דרגת כבוד של פרופסור אֶמֶרִיטָה

במסגרת פועלה רחב ההיקף, מארגנת הפרופסור גוזס תחרות לאומית (כהכנה לתחרות בינלאומית – Brain Bee) במדעי המוח לתלמידי תיכון בשיתוף עם אוניברסיטת תל אביב לנוער, מכון דוידסון, ביה"ס סגול למדעי המוח, משרד החינוך והעמותה הישראלית לחקר המוח (בה כיהנה בעבר כנשיאה). בין תפקידיה הרבים ניהלה במשך שנים רבות גם את מרכז אדמס לחקר המוח של אוניברסיטת תל אביב. מחקריה נתמכים ע"י קרנות רבות כולל הקרן הלאומית למדע, הקרן הדו-לאומית ארה"ב-ישראל, קרן א.מ.נ, משרד הבריאות, משרד המדע ומשרד הביטחון. רגע לפני חגיגות גיל 70, נמצאת גוזס בדרגת הכבוד של פרופסור אֶמֶרִיטָה, בהגדרתה, פרופסור מן המניין שיצא לגמלאות, אך היא עדיין שועטת קדימה לפריצת גבולות מחקר נוספים. היא עומדת בראש מעבדה עם צוות מחקר המונה כעשרה חוקרים, במחלקה לגנטיקה מולקולרית של האדם וביוכימיה, בפקולטה לרפואה על שם סאקלר של אוניברסיטת תל אביב וביה"ס סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב. בנוסף היא גם חברה במועצה להשכלה גבוהה וכן מדענית ראשית בקורוניס נוירוסיינסס. במהלך הקריירה המדעית שלה עתירת ההישגים, קבלה פרופסור גוזס פרסים רבים. כגון, פרס טבע, פרס המדענית היישומית הטובה ביותר לשנת 2007, אוניברסיטת תל אביב, פרס לנדאו כמדענית מצטיינת 2013 ופרס בינלאומי – אמריקני אלופת התקווה והמדענית המצטיינת 2016 על גילוי הגן ל-ADNP מעמותת Global Genes.