בניגוד להצטננות, ישנו חיסון יעיל כנגד שפעת (גם כנגד "שפעת החזירים). החיסון ניתן בזריקה ויש לקבלו מספר שבועות לפני החורף, בכדי לאפשר לגוף ליצור נוגדנים כנגד המחלה. החיסון עלול לגרום למחלת חום קלה וזמנית ובמקרים נדירים עלולה להתפתח תגובה אלרגית לחיסון.
בעולם פותח גם חיסון הניתן בתרסיס לאף. החיסון מומלץ במיוחד לקבוצות גיל מעל 65, חולים כרוניים (מחלות לב, ריאות, כליות, כבד, סוכרת), חולים במוסדות כרוניים, עובדי בריאות וציבור.
בשנים האחרונות פותחו תכשירים אנטי-ויראליים אותם ניתן לקחת גם לאחר התפתחות המחלה. תרופות אלו עשויות לקצר את משך המחלה ולהקל על הסימפטומים (בעיקר הוכחה יעילותו ב"שפעת החזירים"), אולם יש להיות בטוחים שמדובר בשפעת ויש ליטול אותן תוך 48-24 מתחילת המחלה. בנוסף למאפיינים הקליניים, ניתן לאבחן שפעת על-ידי משטח אף.
בדומה להצטננות, הטיפול בשפעת הינו בעיקר טיפול תומך, דהיינו: מנוחה, תכשירים נגד כאבים ולהורדת חום, תכשירים המפחיתים גודש באף ולהקלה על השיעול. יש להדגיש, שאין לתת לילדים תכשירים המכילים אספירין (עקב סכנה לתסמונת ריי המתבטאת באי-ספיקת כבד והפרעה במוח).
יש לחזור ולציין, שאנטיביוטיקה אינה טיפול לשפעת, וניתנת רק בזיהום חיידקי הנובע מסיבוכי מחלת השפעת. פנייה לרופא מומלצת בחולים מעל גיל 65, בחולים עם מחלה כרונית ברקע, חום גבוה וממושך, חום גבוה, כאבי-ראש, הקאות וקושי להסתכל באור, כיח מוגלתי או נזלת מוגלתית.