משה שרת נולד בסתיו 1894 בשם משה צ'רטוק בחרסון שבאוקראינה ליעקב שרתוק, סופר ופובליציסט, ולפניה (ממה) לבית לב, מורה. אביו יעקב היה מראשוני תנועת ביל"ו, ועלה בשנת 1882 לארץ ישראל, אבל לא הצליח להשתרש במקום, וכעבור ארבע שנים ב-1886 חזר לאימפריה הצארית הרוסית. עם שובו לרוסיה הכיר יעקב את פניה לב, מורה צעירה באודסה, ונשא אותה לאישה. הזוג התגורר בעיר חרסון, ושם נולדו להם חמישה ילדים: רבקה (לימים אשת דב הוז), משה (משה שרת), עדה (לימים אשת אליהו גולומב), יהודה (המלחין יהודה שרת) וגאולה. בחרסון פתח האב יעקב שרתוק בית עסק למכשירי כתיבה ונייר, היה פעיל בסניף "חובבי ציון" בעיר ועסק בחינוך ובכתיבה ספרותית ועיתונאית. משפחת שרתוק לא הייתה דתית, אך קיימה אורח חיים מסורתי. משה למד בבית ספר ממלכתי רוסי, ובבית שקד על לימודי העברית. בשנת 1906, על-רקע גל פרעות, החליטה המשפחה לעלות לארץ ישראל. בעולים נמנו: אב המשפחה יעקב שרתוק, אמו יהודית, אשתו פניה וחמשת ילדיהם, אחותו גוטה (טובה) ובעלה ברוך קטינסקי ואחיו זאב (וולודיה) שרתוק ואשתו אנה (חנה).

לחוף יפו הגיעה המשפחה במרס 1906, משה היה בן 12 בעלות המשפחה לארץ. עם הגיעם לארץ התגוררו בשכונה הנוצרית עג'מי ביפו. וכעבור כמה חודשים עברו להתגורר בכפר הערבי עין סיניא (סמוך לרמאללה) שם חכרו אחוזה גדולה מאפנדי עיסמאיל אל-חוסייני (דודו של המופתי הירושלמי אמין אל-חוסייני). יעקב שרתוק ומשפחתו המורחבת הגיעו לכפר, בהסכם חכירה לעשר שנים, והתיישבו בבית האחוזה הגדול, אליו הביאו את ספרייתם העברית הענפה, ופסנתר כנף - הראשון שנראה בכפר הערבי. בני המשפחה הפעילו טחנת קמח בכפר, הקימו גם בית בד במטרה לשווק שמן זית ליהודי ירושלים ומקור פרנסה נוסף היה עדר עזים וכבשים, שאותו רעו הבנים משה ויהודה. משה הנער בן ה-12-רכש בשנתיים שעשתה משפחתו בכפר את השפה הערבית על בוריה והיא שימשה אותו רבות בשנים הבאות. ב-1908 עקרה משפחת שרת ליפו ומשם לתל אביב. שרת למד בגימנסיה העברית הרצליה בתל אביב ונמנה עם בוגרי המחזור הראשון שלה. בשנת 1913 נסע ללמוד משפטים באוניברסיטת קושטא (כיום איסטנבול) בירת הממלכה העותומאנית, שארץ ישראל הייתה אז חלק ממנה. עם פרוץ מלחמת העולם הראשונה ב-1914 הפסיק את לימודיו בקושטא ושב ארצה והיה מפעילי תנועת ההתעתמנות שהטיפה לקבלת נתינות עות'מאנית כדי למנוע גירוש יהודים אזרחי מדינות-אויב מארץ ישראל. בתקופה זאת לימד טורקית בגימנסיה "הרצליה" ובבית הספר לבנות וסמינר "לווינסקי" בתל אביב. ב-1916 גויס משה, יחד עם 120 מבוגרי גימנסיה '"הרצליה" ובית המדרש למורים בירושלים, לצבא העות'מאני. הוא סיים קורס קצינים באיסטנבול והודות לשליטתו הטובה בטורקית, גרמנית, צרפתית וערבית שירת כמתורגמן בחזיתות מקדוניה, דרום עבר-הירדן וסוריה. עם שובו לארץ ב-1919, בתום מלחמת העולם הראשונה, התמנה למזכיר המחלקה לענייני קרקעות והערבים של "ועד הצירים" (שקדמה להנהלה הציונית), היה עוזרו של יהושע חנקין רוכש הקרקעות הנודע, והצטרף למפלגת "אחדות העבודה" עם ייסודה. המפלגה נוסדה ב-1919 כאיחוד מפלגת "פועלי ציון" בראשות דוד בן-גוריון עם מפלגת הפועלים "הבלתי מפלגתיים" של ברל כצנלסון. בסוף שנת 1920 יוצא שרתוק ללונדון ללימודי מדעי המדינה במוסד היוקרתי הבריטי "לונדון סקול אוף אקונומיקס". בעת שהייתו בלונדון היה פעיל בתנועת "פועלי ציון" וייצג את התנועה הזאת בוועדת מפלגת הלייבור הבריטית. בשנת 1922 נשא בלונדון לאשה את חברתו מתקופת הגימנסיה ציפורה מאירוב. עם שובו לארץ ב-1925 נתמנה לסגן עורך העיתון "דבר" סגנו של ברל כצנלסון, ובשנים 1931-1929 ערך את שבועון דבר בשפה האנגלית. בשנים אלה פיתח פעילות ספרותית ועיתונאית ענפה - כתב מאמרים רבים ב"דבר" ובכתבי עת רבים ושונים, ובניהם בכתב העת "קונטרס" - בטאון מפלגת אחדות העבודה תחת שמות עט שונים מ. בן קדם או מ. קרוב-קרוב ועוד. משה שרת הצטיין בהשכלה רחבה יהודית וכללית ומספרים שידע על בוריין שפות רבות: עברית, יידיש, ערבית, אנגלית, צרפתית, גרמנית רוסית וטורקית.

ב-1930 מוקמת מפלגת פועלי ארץ-ישראל (מפא״י) שרתוק מצטרף למפלגה עוזב את "דבר" לאחר 5 שנות עבודה בעיתון (1925-1930). ב-1931, התמנה למזכיר המחלקה המדינית של הסוכנות, עוזרו של ראש המחלקה, חיים ארלוזורוב ועקר עם משפחתו מתל אביב לירושלים. באוקטובר 1933, לאחר רצח ארלוזורוב, נבחר משה שרתוק, על-ידי הקונגרס הציוני ה-18 לתפקיד ראש המחלקה המדינית של הסוכנות היהודית (שהייתה הממשלה שבדרך) וכיהן בתפקיד זה במשך כ-16 שנים עד קום מדינת ישראל. בעמדו בראש המחלקה המדינית ניהל שרת את המגעים עם שלטונות המנדט עד לצאת הבריטים מן הארץ במאי 1948. במשך כל התקופה ייצג את נושאי הביטחון, העלייה וההתיישבות בפני ממשלת המנדט הבריטי. שרת תמך בשיתוף פעולה עם שלטונות המנדט במקביל לחיזוק היישוב. ב-1936 השיג מן הממשלה הבריטית רישיון להקמת נמל עברי בתל אביב, והקים את "משטרת היישובים העבריים" - הזרוע החוקית של ארגון "ההגנה" המחתרתי, שצוידה בנשק בריטי.

עם פרוץ מלחמת העולם השנייה ב-1939 עמד משה שרת בראש תנועת ההתנדבות בני הישוב לצבא הבריטי כדי לסייע בלחימתו בנאצים. הודות למאמציו הוקמה "החטיבה היהודית הלוחמת" ("הבריגדה"), שלחמה ב-1945 נגד הגרמנים בחזית איטליה, ובתום המלחמה ארגנו חייליה את העפלתם של רבבות מניצולי השואה. ב-1939-1936 ניהל שרת את מאמצי ההתגוננות נגד המרד הערבי, ניצח על הקמת למעלה מ-50 יישובי חומה ומגדל מנגבה בדרום ועד דן דפנה וחניתה בצפון אשר קבעו במידה רבה את גבולות המדינה בתוכניות החלוקה של האו"ם. כן ניהל ואירגן את הופעות מנהיגי היישוב לפני ועדות החקירה השונות שהגיעו ארצה מטעם בריטניה, ארה"ב והאו"ם.

אחרי מלחמת העולם השנייה, כשהחריף מאבק היישוב בשלטון הבריטי, שדבק בביצוע המדיניות האנטי-ציונית של "הספר הלבן" מ-1939, דגל משה שרת בביצוע פעולות טרור מבוקרות נגד הבריטים במסגרת "תנועת המרי העברי". ב-29 ביוני (״השבת השחורה״), כאשר ביקשו הבריטים לשבור את רוח היישוב ואת ארגון ה"הגנה" על-ידי חיפושי נשק ומעצרים המוניים של חברי פלמ"ח, ומעצר שורה של מנהיגי היישוב, היה משה שרת בכיר העצורים. הוא נכלא במחנה המעצר לטרון שבעמק איילון לארבעה חודשים עד 5 בנובמבר 1946. ערב הקמת המדינה משה שרת ניהל את המערכה הציונית במוסדות האו"ם, שהסתיימה בהחלטת עצרת או"ם בכ"ט בנובמבר 1947 ברוב של שני-שלישים לחלק את ארץ ישראל לשתי מדינות: יהודית וערבית. מערכה זו הובילה להצבעת הגורלית על הקמת המדינה.

שרת היה ממנסחי וחותמי מגילת העצמאות. עם קום המדינה התמנה לשר החוץ בממשלת ישראל ושינה שם משפחתו משרתוק לשרת. כשר חוץ ראשון היה אחראי על הקמת משרד החוץ ושגרירויות ישראל ברחבי העולם והתמסר לכינון קשרים דיפלומטיים סדירים בין ישראל עם למעלה מ-50 מדינות העולם. -ב-1949 ניהל משה שרת בהצלחה את המאבק המדיני לקבלת מדינת ישראל כחברה בארגון באו"ם - האומות המאוחדות. שרת היה שותף פעיל בהשגת הסכם השילומים עם מערב-גרמניה, שעליו חתם בספטמבר 1952 בשם ממשלת ישראל ביחד עם הקנצלר הגרמני קונראד אדנאואר ובמסגרתו העבירה גרמניה לישראל, בין השנים 1953 ל-1965, סכום של כ-3 מיליארד מארק מערב גרמני כפיצוי על העול הכבד שנפל על מדינת ישראל ליישב מחדש מספר גדול של פליטים יהודים חסרי אמצעים שנעקרו ממקומם ואיבדו את נכסיהם בתקופת השואה.

בתחילת נובמבר 1953 הודיע דוד בן-גוריון, במפתיע, על פרישתו מהחיים המדיניים ועל החלטתו להתיישב בשדה בוקר. היה ברור לכל כי פרישתו של בן-גוריון היא זמנית ו"הזקן" עוד ישוב. בן-גוריון מציע את לוי אשכול כמחליפו בתפקיד ראש הממשלה אך זה האחרון דוחה את ההצעה. מפא"י בחרה בסוף במשה שרת כמחליפו של ראש הממשלה בן-גוריון הפורש. ב-26 בינואר 1954 מקים שרת ממשלה בראשותו, ובמקביל ממשיך לכהן כשר חוץ. שרת כיהן בתפקיד ראש הממשלה קרוב לשנתיים. הן בתפקידו כראש ממשלה והן בתפקידו כשר החוץ, התאפיין שרת בקו מדיני-ביטחוני מתון, ושלל ביצוע פעולות תגמול צבאיות רחבות ממד במשך תקופת כהונתו כראש ממשלה נשפו בעורפו של שרת בן-גוריון ואנשיו. מעמדו של שרת כראש ממשלה היה חלש. פעולות צבאיות חשובות נעשו במהלך כהונתו כראש ממשלה מאחרי גבו בלי ידיעתו.

ביולי 1954, מאחורי גבו, של שרת הפעיל אגף המודיעין של צה"ל חוליית מודיעין וטרור במצרים, מתוך כוונה למנוע מבעד ממשלת בריטניה לפנות את בסיסיה הצבאיים שלאורך תעלת סואץ, כפי שהסכימה בחוזה שחתמה עם ממשלת מצרים. בסיסים שהיוו עד אז חיץ בין צה"ל והצבא המצרי. מבצע חוליית אמ"ן במצרים נכשל כליל וכונה מאז "עסק הביש". חבריה נעצרו, הועמדו למשפט, ונכלאו או הוצאו להורג. בעקבות הפרשה התפטר (הודח למעשה) שר הביטחון פנחס לבון. ובאין איש זולת דוד בן-גוריון שייעתר למלא את תפקיד שר הביטחון שהתפנה, מינה שרת גם בשל לחץ המפלגה את בן-גוריון ב-22 בפברואר 1955 כשר ביטחון בממשלתו. בממשלה נוצר אז מצב לא בריא: דוד בן-גוריון, אבי המדינה, מצביא צה"ל במלחמת העצמאות, מנהיג המפלגה הראשית מפא"י היה עתה שר הביטחון כפוף לראש הממשלה משה שרת. בשנות ה-50 הגבולות בין ישראל לשכנותיה היו כידוע פרוצים ולא הייתה הרתעה מספקת כנגד ארצות ערב שמשטחיהם נהגו לחדור בצורה די חופשית מסתננים ואנשי פדאיון לשטח ישראל למטרות הברחות או למטרות פיגועי טרור ורצח. דוד בן-גוריון ועימו הצמרת הביטחונית דגלו במדיניות קשוחה מול שכנותיה הערביות של ישראל, שמשטחיהן יצאו המסתננים, וצידדו בביצוע פעולות גמול צבאיות מכאיבות במטרה לבלום את תופעת ההסתננות. משה שרת שלל גישה קיצונית וגורפת זאת בטענו כי סופה מלחמה, שאותה פסל מכל וכל. שרת טען שמדיניות התגמול לא מנעה התקפות של טרור ערבי, כי אם הגבירה אותן והחלישה את עמדתה הבינלאומית של ישראל. שרת פסל כמה וכמה פעמים הצעות למבצעים צבאיים גדולים, אך לא תמיד עלה הדבר בידיו והיחסים בין שני האישים ראש הממשלה משה שרת ושר הביטחון בממשלתו הלכו והחריפו. משה שרת חש כי ידיו כבולות מול המנהיג החזק ממנו - הגם כפוף לו - ומה גם שמערכת הביטחון, ובראשה הרמטכ"ל משה דיין, ומנכ"ל משרד הביטחון שמעון פרס, עמדה כולה לימינו של דוד בן-גוריון. לאחר התקפת הפדאיון על אוטובוס אגד (אשד) ב-17 במארס 1954 במעלה העקרבים ("טבח מעלה עקרבים") שבו נרצחו 11 מנוסעי האוטובוס, הציע צה"ל לבצע פעולת תגמול כואבת נגד מדינת ירדן. ראש הממשלה שרת התנגד, ומנע תגובה צבאית וטען שיש לפעול בדרך הסברתית והורה לצלם את גופות הנרצחים שרועות ליד האוטובוס שהותקף ולהפיצם בעולם. שרת ראה חשיבות רבה במעמדה של ישראל בעולם. בן-גוריון לעומת זאת נהג לומר "או"ם שמום" ו"לא חשוב מה יחשבו הגויים חשוב מה יעשו היהודים". משהו בנוסח זה. ביומנו כתב שרת: "מעשה תגובה על מרחץ דמים זה רק יטשטש את רושמו המחריד, ויעמיד אותנו בדרגה שווה עם המרצחים... מוטב לנו לעשות מעניין מעלה עקרבים מנוף להתקפה מדינית".

ביום ראשון 12 בדצמבר 1954, סמוך לשעה 8 בבוקר, ירטו 2 מטוסי קרב של חיל-האוויר הישראלי מטוס סורי אזרחי דו-מנועי מדגם דקוטה שהיה בדרכו מדמשק לקהיר. הטייסים הישראלים הורו לטייס המטוס הסורי ולאלחוטן המטוס בסימנים מוסכמים לנחות בשדה התעופה לוד כשהם מלווים אותו כל העת עד לנחיתתו בלוד. היום מותר לפרסם כי הייתה זו למעשה חטיפה מתוכננת של המטוס בהוראת שר הביטחון פנחס לבון וכי לבון וכן שרים נוספים בממשלת ישראל שביקשו להשתמש בנוסעי המטוס כבני ערובה עד להחזרת חמשת השבויים ובהם אורי אילן שנתפסו בליל 8-9 בדצמבר 1954 על-ידי הסורים. משה שרת כראש ממשלה, לא דווח על החטיפה המתוכננת. הוא זעם והתנגד נמרצות להחזיק במטוס ובנוסעיו כבני ערובה והורה לשחרר את המטוס והנוסעים. ואכן המטוס על נוסעיו, שוחרר בתום יומיים מרגע יירוטו. הפעולה עוררה על שרת ביקורת רבה והמתיחות בינו לבין לבון גברה. בישיבת הממשלה שדנה בנושא אמר לבון כי ההוראה ליירט מטוס סורי צבאי ניתנה כדי למנוע את רצח חמשת החיילים השבויים, או "הסתבכות אחרת". שרת השיב לו במכתב חריף ואמר כי "איננו יכולים כמדינה להיזקק לאמצעים שיכולים להיזקק להם ארגונים לא ממלכתיים".

בבחירות לכנסת השלישית שהתקיימו ב-26 יולי 1955 עמד דוד בן-גוריון בראש רשימת מפא"י והקים ממשלה חדשה, בראשותו ושרת חזר לכהן בה בתפקיד שר החוץ, אך כהונתו נמשכה שנה אחת בלבד. ביוני 1956, לאחר שנאצר נשיא מצרים קיבל נשק רב במסגרת עסקה עם צ'כוסלובקיה, בן-גוריון חשש מפני התקפה מצרית על ישראל, ותכנן מלחמת מנע כנגד מצריים ("מבצע קדש"). בן גוריון הניח ששרת לא ייתן ידו לפתיחת מלחמה עם מצרים. לפיכך תבע מן המפלגה לבחור בינו לבין שרת. המפלגה תמכה בבן גוריון וב-18 ביוני 1956 הודיע שרת על התפטרותו מהממשלה ולמעשה הודח מהממשלה על-ידי בן-גוריון. כעבור מספר חודשים ב-29 באוקטובר 1956 פרצה מלחמת סיני במהלכה פלש צה"ל לחצי האי סיני וכבש אותו, למעט רצועה צרה לאורך תעלת סואץ. המלחמה מפתיעה את משה שרת בעת שהותו בבירת הודו. לאחר עזיבתו את משרד החוץ, התמנה שרת ב-1957 לראש הוצאת הספרים "עם עובד". בשנת 1960 זכה בפרס סוקולוב על עבודתו העיתונאית במשך שנים רבות ועל ספרו "משוט באסיה". בשנת 1961 נבחר לתפקיד יושב-ראש ההסתדרות הציונית העולמית. שרת כיהן בתפקיד יושב-ראש ההסתדרות הציונית עד יום מותו.

היריבות בין משה שרת לבין בן-גוריון הגיעה לשיאה בפברואר 1965, בוועידת מפא"י ה-10 בהיכל התרבות בתל אביב. שרת הובא לוועידה על כיסא גלגלים כשהוא על ערש דווי ובנאום שנכנס לדפי ההיסטוריה ("נאום כיסא הגלגלים") תקף את בן-גוריון על עקשנותו והאובססיה שלו לכונן ועדת חקירה ממלכתית לחקירת ה"עסק הביש", קרא לו להאזין לרחשי הציבור, שנפשו נקעה מעיסוק מוגזם בפרשה זו, ותבע ממנו לא לכפות דעתו על הכלל תוך איומי פרישה. רוב צירי הוועידה הצביעו נגד דוד בן-גוריון, אשר פרש והקים מפלגה חדשה. הקרע בין משה שרת ודוד בן-גוריון לא נתאחה מעולם.

משה שרת נפטר לאחר מאבק עם מחלת הסרטן ביום רביעי, 7 ביולי 1965, סמוך לשעה 2 בצהריים בבית החולים הדסה עין כרם. בעת פטירתו היו לצדו רעייתו ציפורה, אחיו המלחין יהודה שרת, אחותו עדה, שני בניו יעקב וחיים שרת ובתו יעל, ח"כ דוד הכהן וידידים קרובים של המשפחה. הידיעה על מותו פשטה חיש מהר ברחבי הארץ, ואבל ירד על המדינה. קול ישראל הפסיק בשעה 2:15 את שידורו היומי באנגלית. ומסר הודעת אבל. משרד החוץ הורה לכל הנציגויות להוריד את דגל המדינה לחצי התורן ועל-פי הוראת שר הפנים הורד הדגל גם מעל בנייני הציבור ברחבי המדינה עד לאחר תום ההלוויה. בהודעה משותפת של ממשלת ישראל והמוסדות הלאומיים נאמר: "ממשלת ישראל ההסתדרות הציונית העולמית והכנסת מודיעים ביגון וצער על הסתלקותו של משה שרת. עם ישראל שכל מנהיג מדינה, קברניט תנועה ומורה עם, הלך לעולמו אציל לבית ישראל. משה שרת ביקש להטמן בבית הקברות ברחוב טרומפלדור שם קבורים בני משפחתו. בצוואתו ביקש כי דבר מותו לא יפורסם על-ידי מודעת אבל ברחובות וכי בהלוויה לא יינשאו הספדים. הלוויתו של שרת (9.7.65) הייתה ממלכתית ורבת משתתפים. השתתפו בה ראשי המדינה. ארונו עטוף דגל הלאום הוצב ברחבת בניין "המוסדות הלאומיים" בירושלים וקהל אלפים עברו על פני הארון ומבניין המוסדות הלאומיים יצא מסע ההלויה לתל אביב . הארון נישא על גבי רכב צבאי ועבר דרך רחוב קינג גורג, רחוב יפו כביש ירושלים הישן רמלה ובשעות הצהרים הגיע לתל אביב. בתל אביב עבר מסע ההלוויה דרך רחוב אלנבי ורחובות נוספים. לאורך הרחובות עמדו המונים וחלקו כבוד אחרון לאיש הצנוע והדגול. משה שרת נטמן בבית הקברות ברחוב טרומפלדור בתל אביב בסמוך לקבר גיסיו דב הוז ואליהו גולומב ורעיותיהם. שרת הניח אחריו את רעייתו ציפורה לבית מאירוב אחותו של שאול אביגור שהיה מראשי הביטחון והעפלה בישוב. שני בנים - יעקב שרת, עיתונאי ופובליציסט וחיים שרת, מאנשי קיבוץ חמדיה וממקימי הישוב הר חלוץ בגליל, ובת, הסופרת יעל מדיני.