"ספר הפרידות הגדול" מאחד בעלילתו שתי התקופות שאת הקשר ביניהן התאמצה המחברת לפענח גם בשני ספריה הקודמים: תקופת השואה, שבה התרכזה ברומן הראשון שלה - "אריאדנה" (1990) והתקופה הישראלית, שבה התמקדה ברומן השני שלה – "אהבה עברית" (2006). ברומן הנוכחי ניצלה שושי בריינר את שבעת ימי האבל על מותו של עירא סדן להפגשה טבעית של שתי התקופות, המצטיירות בטעות כמנוגדות זו לזו וכמנותקות זו מזו. בזכות ההפגשה של התקופות, נדחסו לימי "השבעה" כ-70 שנים מתולדות העם היהודי.
כך, למרות שעלילת הרומן צמודה לכאורה רק לתולדות משפחה אחת, משפחה ששורשיה בהולנד, אך גזעה ונופה – במדינת ישראל, היא מקיפה בה-בעת תקופה רחוקה-קרובה בתולדות עמנו במאה ה-20.
כמו בספריה הקודמים, גם בספר הנוכחי ניכרת ההשקעה בארגון העלילה במבנה המתאים לתקופת הזמן שהיא "מכסה" ולריבוי הדמויות השותפות בה. בנוסף לפרולוג ולאפילוג, המשמשים כמסגרת לימי "השבעה", מחולקת העלילה לשבעה פרקים המקבילים לשבעת ימי האבל, וכל פרק מספר את אירועי יומו מנקודת תצפיתו של אחד מבני המשפחה הנפגשים ב"שבעה". התנועה הכפולה הזו, המפתחת את ההווה של העלילה באופן ליניארי כרונולוגי, ובמקביל פורצת בכל פרק מן ההווה אל זמנים שונים מהעבר בתולדות המשפחה, היא ללא ספק פתרון נבון להיקף ההיסטורי של עלילת הרומן, שכאמור משתרעת על פני 70 שנה.
על הארגון הנבון של העלילה מעידה גם הצבת הפרקים שלא על-פי הסדר הכרונולוגי של הדורות במשפחה – פרקי המבוגרים תחילה והפרקים של צעירי המשפחה אחריהם. בזכות עֵרוב הפרקים של בני המשפחה משלושת הדורות, כופה העלילה על הקורא בנייה של הסיפור הרצוף מן המידע המפוזר בפרקים השונים. שיתופו של הקורא בהשלמת התַצְרֵף של העלילה הרצופה הוא סוד העונג המצפה לו בקריאה. להבטחת שקידתו של הקורא על מלאכת איסוף המידע, פיזרה המחברת בשבעת הפרקים נתחים מסיפור חייו של עירא, ובכללם קטעים מהספר שהותיר אחריו ובו "הסוד" של חייו – הנקמה שנקם בגוי ההולנדי שהלשין על משפחתו והסגיר אותה לנאצים.
פחות הכרחי, אף כי בלתי מזיק, הוא המוטו שהוצמד לכל פרק - ציטוט מפי אחת הדמויות המשניות. אף שתוכנו של הציטוט נקשר לדמות שמנקודת התצפית שלה מסופר הפרק, אין הציטוט תורם ממש לא לפרק ולא לעלילה בשלמותה. לתובנות על הדמות מגיע הקורא באמצעות המידע עליה בפרק "שלה" ובפרקי הדמויות האחרות, ולא באמצעות משפטי ציטוט אלה מפי דמויות שוליות בסיפור המעשה.
השם שהעניקה המחברת לרומן מלמד, שעלילתו עוסקת בפרידות לסוגיהן. ואכן, הרבה פרידות חוו גיבוריה. ימי השבעה הם ימי הפרידה של המשפחה מעירא, ובסיומם אומר דויד דברי פרידה אישיים ליד קברו של אחיו הבכור. שנים רבות קודם לכן הפרידה מלחמת העולם את עירא מאהובתו בטי אוסטר, אחרי שלמענה נפרד מהוריו ומאחיו זמן מה לפני שמלחמה זו מוטטה סדרי עולם. בשלב אחר של חייו נפרד עירא מכל הנשים שאהב. המפותח מבין מקרים אלה הוא פרידתו משרה אהובתו (אחרי שנענה לתחינת בעלה להשיבה אליו). בין פרידות האוהבים הנוספות המתוארות בספר – פרידות שחוו בני הדור השני והדור השלישי במשפחה, שאותה הקימו דויד ומינה לאחר ששיקמו את חייהם בארץ, כולם כבר צברים שנולדו במדינה הצעירה, וכן הפרידה של הבת רעיה מאהובה שי (שאהבתם לא החזיקה מעמד) והפרידה של הנכדה גילי מחֵן (שנפל במלחמת לבנון השנייה). שלוש פרידות קורעות לב נוספות חווים גיבורי הספר בצעירותם: שתי הפרידות של מינה – תחילה מהוריה ואחר-כך כנערה – מהזוג ואן דייק, שהסתיר אותה במהלך שנות המלחמה, והפרידה של הנכד מתן מעוז, כלב המשפחה שנדרס.
וכך מסכמת רעיה את תחושת המכאוב שהסבה לה הפרידה משַי: "בשביל פרידה צריך כוח. צריך להאמין בה, לראות את כוח ההרס שלה כמשהו טמיר, כמשהו שמחלץ מבפנים איזה צער ישן שהגיעה שעתו להישזף ולהתנקות באור השמש... אבל לא היה לה כוח, היא רצתה להתכרבל ולנוח, ולמצוא תירוצים למה לא, למה עוד לא... ובתוך האין-כוח עלה בדעתה שאולי כדאי שהיא תסיט את ההגה שלה שמאלה... רק ריסוק קטן שאחריו יהיה שקט של בית-חולים, ושי, הוא בטוח ימצא אז את הדרך בחזרה אליה ויטפל בה קצת". כך, אפשר להבין מדוע בשיחתה עם שרה מדביקה רעיה לפרידות את הכינוי "רציחות". לדעתה, בכל פרידה שמתרחשת בין אוהבים, מופעל אקדח ויש מי שיורה ומי שנורה: "לפעמים אנחנו אלה שעומדים מאחורי האקדח ולפעמים אלה שעומדים לפניו, לא חשוב.
מישהו מת באותו רגע וכל מה שהוא עושה אחר כך אלה החיים-שאחרי-המוות שלו. אני יודעת שאין מה לעשות נגד הרציחות האלה, אבל לפחות צריך לדעת, צריך להכיר בזה שזה מה שקורה".
אחרי הפרידה משי, שאותו אהבה מאוד, מטרידות את רעיה שתי שאלות על גורלן של אהבות כמו שלה ושל שי שהסתיימו בפרידה: "איפה רשת המחסנים הפרושה על פני העולם, שלְשם משליכים את כל האהבות שנעזבו, שנזנחו?... והיה עוד איפה אחד: איפה החוק שאוסר להשליך אהבות? איפה החשש מהזיהום האקולוגי שאהבה שנמאסה יכולה לייצר?". ואכן, בליל הפרידה היא ממהרת לטהר את דירתה מכל ספריו, חפציו ואביזריו של שי. ורק אז "יצאה אל המרפסת החשוכה והביטה באורות הבוקעים מבתים אחרים... מאחורי החלונות הללו עמדו בדמיונה כל אותם אנשים שלא יכלו להיפרד, שלא רצו להיפרד, שרצו להישאר לתמיד".