במגילת אסתר מופיעה שושן הבירה עשר פעמים והיא מוזכרת גם בספר "דניאל" [ח', ב'] וב"נחמיה" [א', א']. היא הייתה חלק משושן-רבתי ומקור המילה "בירה" נעוץ ב"בירתא" בארמית, שפירושה מצודה, שבה שכן ארמון המלך. כאחד מהיישובים העתיקים בעולם, החלה בה ההתיישבות באלף השביעי לפני הספירה וברבות הזמן היא הפכה לעיר הבירה של האימפריה העילמית. בשנים 2330 עד 2240 לפני הספירה הפכה שושן לעיר-מחוז אכדית, תחת שלטונו של המלך סרגון. בשנת 2004 לפנה"ס נפלה האימפריה השומרית בידי העילמים וחזרה להיות בירת-עילם.
ב-1175 לפנה"ס הביאו העילמים מבבל לשושן, כשלל, את הלוחות המקוריים, שעליהם נכתבו חוקי חמורבי, אלא שכ-50 שנה מאוחר יותר הצליחו הבבלים לכבוש את שושן. בשנת 1901 לספירה נמצאו בה הלוחות המקוריים.
במהלך ההיסטוריה שלה נהרסה שושן לפחות שלוש פעמים: בפעם הראשונה על-ידי האשורים ב-647 לפנה"ס; בפעם השנייה על-ידי הצבאות המוסלמיים, שכבשו את פרס, לראשונה, ב-638 לספירה; ובפעם השלישית על-ידי הכובשים המונגולים ב-1218 לספירה. לאחר מכן נעזבה העיר העתיקה באורח הדרגתי. כיום שוכנת במקום עיר המחוז האירנית שוש, המונה 62 אלף תושבים.